Bệnh ADHD: Đặc trưng vi khuẩn đường ruột và vai trò của sự thiếu hụt axit béo chuỗi ngắn trong cơ chế triệu chứng

Nhấn mạnh

• Các hồ sơ vi khuẩn đường ruột cụ thể tương quan với các triệu chứng chính của ADHD, với các trường hợp kết hợp có sự thay đổi lớn nhất.
• Các chủng vi khuẩn có lợi tham gia vào tổng hợp axit béo chuỗi ngắn (SCFA), đặc biệt là Lactobacillus sanfranciscensis, bị giảm đáng kể ở bệnh nhân ADHD.
• Axit imidazolacetic điều chỉnh mối liên hệ giữa độ phong phú của Lactobacillus sanfranciscensis và mất tập trung, gợi ý một con đường chuyển hóa kết nối sự thay đổi vi khuẩn với các triệu chứng ADHD.
• Việc cấy ghép vi khuẩn phân trong chuột xác nhận rằng việc phục hồi Lactobacillus sanfranciscensis cải thiện tăng động và mất tập trung, trong khi bổ sung acetate cải thiện cụ thể các vấn đề về tập trung.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Rối loạn tăng động giảm chú (ADHD) là một tình trạng phát triển thần kinh phổ biến, được đặc trưng bởi mất tập trung, tăng động, và bốc đồng. Nó ảnh hưởng đến trẻ em và người lớn trên toàn thế giới, gây ra gánh nặng tâm lý và kinh tế đáng kể. Dù đã có nhiều nghiên cứu, các cơ chế sinh học chính xác vẫn chưa được hiểu rõ, hạn chế các chiến lược điều trị. Bằng chứng mới cho thấy trục đường ruột-não, một hệ thống tương tác liên kết vi khuẩn đường ruột với chức năng hệ thần kinh trung ương, đóng góp vào các rối loạn phát triển thần kinh, bao gồm ADHD. Tuy nhiên, các nghiên cứu chưa xác định chính xác các loài vi khuẩn đường ruột hoặc chất chuyển hóa tương ứng với các triệu chứng cụ thể của ADHD hoặc tiết lộ các con đường cơ chế đứng sau những mối liên hệ này. Hiểu rõ các thay đổi vi khuẩn và chuyển hóa cụ thể đối với triệu chứng có thể mở ra các hướng tiếp cận can thiệp mới.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng thiết kế đối chứng có đối chứng, bao gồm 94 bệnh nhân ADHD và 94 đối chứng khỏe mạnh cùng độ tuổi và giới tính. Phân tích metagenom toàn bộ của mẫu phân đã xác định các loại vi khuẩn và con đường chức năng. Đồng thời, phân tích chuyển hóa phân cho phép đánh giá các thay đổi chuyển hóa liên quan đến sự thay đổi vi khuẩn đường ruột. Bệnh nhân ADHD được phân thành ba nhóm dựa trên các triệu chứng chính — mất tập trung, tăng động-bốc đồng, và kết hợp — cho phép phân tích cụ thể theo triệu chứng. Một mô hình chuyển hóa đã được xây dựng để xác định các chất chuyển hóa trung gian mối liên hệ giữa sự thay đổi vi khuẩn và các triệu chứng hành vi bằng phân tích trung gian nhân quả. Để xác nhận các kết quả lâm sàng, các thí nghiệm cấy ghép vi khuẩn phân (FMT) đã được thực hiện ở chuột, đánh giá các kết quả hành vi sau khi tiêm phân từ bệnh nhân có độ phong phú thấp của Lactobacillus sanfranciscensis. Hiệu ứng của việc bổ sung chủng vi khuẩn này và acetate đối với các hành vi liên quan đến ADHD cũng được đánh giá.

Kết quả chính

Phân tích đa dạng beta cho thấy các triệu chứng chính của ADHD ảnh hưởng đáng kể đến thành phần cộng đồng vi khuẩn đường ruột (F = 1.345, pFDR = 0.015). Bệnh nhân ADHD có biểu hiện kết hợp (ADHD-C) có sự thay đổi vi khuẩn rõ ràng nhất so với đối chứng và các nhóm khác. Nhiều loài vi khuẩn có lợi, đặc biệt là những loài tham gia vào tổng hợp axit béo chuỗi ngắn (SCFA), bị giảm đáng kể ở các nhóm ADHD; trong đó, Lactobacillus sanfranciscensis có mối tương quan âm mạnh với mất tập trung, tăng động, và bốc đồng (p-value điều chỉnh dao động từ 1.04E-13 đến 2.61E-05).

Chức năng, phân tích con đường cho thấy sự gián đoạn trong các con đường chuyển hóa liên quan đến sản xuất SCFA và chuyển hóa axit amin. Phân tích chuyển hóa đã xác định nhiều chất chuyển hóa khác nhau giữa các lĩnh vực triệu chứng ADHD, với axit imidazolacetic xuất hiện như một chất trung gian phần nào giữa độ phong phú của Lactobacillus sanfranciscensis và các vấn đề về tập trung (p = 0.012). Kết quả này cho thấy các sự thay đổi vi khuẩn có thể gây ra các hiệu ứng hành vi thông qua các chất trung gian chuyển hóa cụ thể.

Xác nhận trong vivo thông qua việc cấy ghép vi khuẩn phân ở chuột đã xác nhận vai trò gây bệnh của thành phần vi khuẩn. Chuột nhận phân từ bệnh nhân ADHD có độ phong phú thấp của Lactobacillus sanfranciscensis có mức tăng động và mất tập trung tăng lên. Việc bổ sung chủng vi khuẩn này đã cải thiện đáng kể cả tăng động (t = 2.665, p = 0.0237) và mất tập trung (t = 2.389, p = 0.0380), trong khi bổ sung acetate cải thiện cụ thể mất tập trung (t = 2.362, p = 0.0398). Những kết quả này nhấn mạnh sự thiếu hụt SCFA, đặc biệt là acetate, là một cơ chế gây bệnh chính và làm nổi bật Lactobacillus sanfranciscensis là một ứng viên điều trị.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu phức tạp này là một trong những nghiên cứu đầu tiên phân tách các hồ sơ vi khuẩn đường ruột cụ thể theo triệu chứng trong ADHD và làm rõ các liên kết cơ chế thông qua trung gian chuyển hóa. Việc sử dụng metagenom toàn bộ kết hợp với chuyển hóa và phân tích trung gian nhân quả cung cấp cái nhìn đa omics mạnh mẽ vượt qua các báo cáo tương quan trước đây. Quan trọng hơn, việc dịch chuyển các kết quả từ người sang mô hình động vật bằng cách cấy ghép vi khuẩn phân cho phép suy luận nhân quả và thử nghiệm can thiệp.

Bằng cách xác định các loài Lactobacillus sản xuất SCFA là các loài bảo vệ và chứng minh việc cứu vãn một phần các triệu chứng bằng cách bổ sung vi khuẩn và acetate, nghiên cứu cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng sự thiếu hụt SCFA góp phần vào cơ chế gây bệnh ADHD. Những kết quả này phù hợp với tài liệu đang tăng lên hỗ trợ vi khuẩn đường ruột là một yếu tố có thể điều chỉnh trong các rối loạn phát triển thần kinh. Sự trung gian phần nào bởi axit imidazolacetic còn gợi ý sự tương tác chuyển hóa phức tạp, mời gọi khám phá sâu hơn.

Tuy nhiên, các hạn chế bao gồm bản chất quan sát của hầu hết dữ liệu người, các yếu tố nhiễu tiềm ẩn như chế độ ăn uống hoặc sử dụng thuốc, và thách thức dịch chuyển các bài kiểm tra hành vi ở chuột hoàn toàn sang các đặc điểm ADHD ở người. Các nghiên cứu theo thời gian và các thử nghiệm lâm sàng về các liệu pháp nhắm mục tiêu vi khuẩn là cần thiết để xác nhận giá trị điều trị và nhân quả.

Kết luận

Nghiên cứu toàn diện này nâng cao hiểu biết về ADHD bằng cách chứng minh rằng thành phần vi khuẩn đường ruột thay đổi theo các hồ sơ triệu chứng và sự thiếu hụt axit béo chuỗi ngắn, do giảm Lactobacillus sanfranciscensis, là cơ chế gây bệnh chính. Các thay đổi chuyển hóa, bao gồm thay đổi axit imidazolacetic, dường như trung gian các tương tác vi khuẩn-hành vi. Các xác nhận mô hình động vật hỗ trợ vai trò nhân quả và khả năng can thiệp dựa trên vi khuẩn.

Việc tích hợp hồ sơ vi khuẩn và chuyển hóa cụ thể theo triệu chứng báo hiệu một tiếp cận y học chính xác cho ADHD, trong đó việc phục hồi có mục tiêu các chủng vi khuẩn sản xuất SCFA có thể bổ sung cho các phương pháp điều trị hiện tại. Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá các thử nghiệm lâm sàng về bổ sung probiotic và làm sáng tỏ các con đường chuyển hóa chi tiết để tối ưu hóa các chiến lược điều trị.

Tham khảo

Wang X, Wang N, Gao T, Zhang Y, Fu Z, Zhao Y, Huang Y, Zheng X, Gao X, Lu L, Yang L. Symptom-specific gut microbial and metabolic profiles in ADHD reveal SCFA deficiency as a Key pathogenic mechanism. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2537755. doi: 10.1080/19490976.2025.2537755. Epub 2025 Jul 27. PMID: 40719366; PMCID: PMC12309550.

Jiang HY, Ling ZX, Zhang YH, Mao HJ, Ma ZP, Yin Y, Wang W, Tang W, Tan Z, Shi J, Li L, Ruan B. Altered gut microbiota profile in patients with generalized anxiety disorder. J Psychiatr Res. 2018 May;104:130-136. doi: 10.1016/j.jpsychires.2018.07.007.

Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013 Dec 19;155(7):1451-1463. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.024.

Sarkar A, Lehto SM, Harty S, Dinan TG, Cryan JF, Burnet PW. Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria–Gut–Brain Signals. Trends Neurosci. 2016 Nov;39(11):763-781. doi: 10.1016/j.tins.2016.07.002.