Nổi bật
- Adagrasib, một chất ức chế KRASG12C nhắm mục tiêu, cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển so với docetaxel ở bệnh nhân NSCLC tiến triển đã điều trị bằng hóa trị và miễn dịch.
- Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 5,5 tháng đối với adagrasib so với 3,8 tháng đối với docetaxel.
- Sự kiện bất lợi liên quan đến điều trị cấp độ 3 trở lên giữa các nhóm là tương đương, không có lo ngại về an toàn mới.
- Kết quả hỗ trợ adagrasib là một lựa chọn điều trị hiệu quả ở tuyến thứ hai hoặc thứ ba cho bệnh nhân NSCLC đột biến KRASG12C.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm khoảng 85% số ca chẩn đoán ung thư phổi trên toàn thế giới và vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư. Những tiến bộ trong oncology phân tử đã xác định được các yếu tố gây ung thư nhạy cảm với điều trị nhắm mục tiêu, nhưng đột biến KRAS, đặc biệt là biến thể KRASG12C, đã lâu nay được coi là thách thức trong điều trị. Những phát triển gần đây về chất ức chế KRASG12C chọn lọc đã mở ra hướng điều trị mới. Adagrasib là một chất ức chế như vậy, đã cho thấy hiệu quả hứa hẹn trong các nghiên cứu giai đoạn 2 cho bệnh nhân NSCLC tiến triển có đột biến KRASG12C. Dù có cải thiện với hóa trị và ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, kháng thuốc và tiến triển bệnh vẫn phổ biến, làm nổi bật nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng cho các lựa chọn điều trị hiệu quả ở tuyến thứ hai cho nhóm bệnh nhân này.
Thiết kế nghiên cứu
KRYSTAL-12 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở, giai đoạn 3 đa trung tâm được thực hiện tại 230 trung tâm ở 22 quốc gia. Bệnh nhân đủ điều kiện có NSCLC tiến triển hoặc di căn mang đột biến KRASG12C, đã tiến triển sau hóa trị dựa trên bạch kim và điều trị ức chế PD-1 hoặc PD-L1. Bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa 2:1 để dùng adagrasib đường uống 600 mg hai lần mỗi ngày hoặc docetaxel tiêm tĩnh mạch 75 mg/m2 mỗi 3 tuần. Việc ngẫu nhiên hóa được phân loại theo khu vực địa lý (không phải châu Á-Thái Bình Dương so với châu Á-Thái Bình Dương) và trình tự điều trị trước đó (liên tiếp so với đồng thời hóa trị và miễn dịch). Điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi xem xét độc lập trung tâm mù trong quần thể điều trị theo ý định. Các điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống tổng thể, tỷ lệ đáp ứng khách quan và đánh giá an toàn.
Kết quả chính
Từ tháng 2 năm 2021 đến tháng 11 năm 2023, 453 bệnh nhân đã được ngẫu nhiên hóa: 301 bệnh nhân vào nhóm adagrasib và 152 bệnh nhân vào nhóm docetaxel. Thời gian theo dõi trung bình là 7,2 tháng. Thời gian sống không tiến triển trung bình dài hơn đáng kể với adagrasib ở mức 5,5 tháng (95% CI 4,5-6,7) so với 3,8 tháng (95% CI 2,7-4,7) cho docetaxel, với tỷ lệ nguy cơ là 0,58 (95% CI 0,45-0,76; p<0,0001). Điều này đại diện cho việc giảm 42% nguy cơ tiến triển hoặc tử vong.
Sự kiện bất lợi liên quan đến điều trị cấp độ 3 trở lên xảy ra ở 47% bệnh nhân dùng adagrasib so với 46% cho docetaxel, chỉ ra hồ sơ dung nạp tương đương. Sự cố tử vong liên quan đến điều trị hiếm gặp, với bốn (1%) trong nhóm adagrasib và một (1%) trong nhóm docetaxel. Các tác dụng phụ phổ biến của adagrasib bao gồm các sự kiện tiêu hóa, trong khi các sự kiện huyết học chiếm ưu thế trong nhóm docetaxel.
Những kết quả này khẳng định hiệu quả của adagrasib với hồ sơ an toàn có thể quản lý, cải thiện đáng kể PFS so với hóa trị liệu tiêu chuẩn hiện tại trong nhóm bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm KRYSTAL-12 là một nghiên cứu then chốt xác nhận KRASG12C là một đột biến có thể hành động trong NSCLC tiến triển. Việc sử dụng adagrasib theo đường uống và cơ chế nhắm mục tiêu đại diện cho một sự chuyển đổi mô hình từ hóa trị liệu thông thường. Thiết kế nghiêm ngặt của thử nghiệm, bao gồm các yếu tố phân loại và xem xét độc lập trung tâm mù, củng cố tính hợp lệ của lợi ích PFS được quan sát.
Tuy nhiên, thời gian theo dõi trung bình vẫn còn tương đối ngắn để đánh giá thời gian sống tổng thể, đòi hỏi đánh giá tiếp tục. Ngoài ra, hiểu rõ cơ chế kháng adagrasib và khám phá các chiến lược kết hợp có thể cải thiện kết quả hơn nữa. Hồ sơ độc tính tương đương nhấn mạnh khả năng tích hợp adagrasib vào thực hành lâm sàng mà không có lo ngại về an toàn mới.
Hướng dẫn dự kiến sẽ tích hợp chất ức chế KRASG12C vào chăm sóc tiêu chuẩn sau hóa trị dựa trên bạch kim và ức chế miễn dịch, nhấn mạnh tầm quan trọng của xét nghiệm phân tử trong lập kế hoạch điều trị cá nhân hóa.
Kết luận
Adagrasib cải thiện đáng kể thời gian sống không tiến triển ở bệnh nhân NSCLC tiến triển đột biến KRASG12C so với docetaxel, không có tín hiệu an toàn mới được xác định. Thử nghiệm này hỗ trợ adagrasib là một lựa chọn điều trị quý giá sau thất bại hóa trị và ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, giải quyết một nhu cầu lâm sàng đáng kể trong nhóm bệnh nhân ung thư phổi được xác định bằng phân tử. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào kết quả dài hạn, cơ chế kháng và trình tự hoặc kết hợp tối ưu của các liệu pháp nhắm mục tiêu để tối đa hóa lợi ích cho bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo
Barlesi F, Yao W, Duruisseaux M, et al; KRYSTAL-12 Investigators. Adagrasib versus docetaxel in KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Aug 9;406(10503):615-626. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00866-9. PMID: 40783289.