Tác động của Lepodisiran đối với Phospholipid bị oxy hóa trong Lipoprotein(a): Thúc đẩy nghiên cứu về giảm nguy cơ tim mạch

Điểm nổi bật

• Lepodisiran làm giảm đáng kể các phospholipid bị oxy hóa (OxPL) gắn với apolipoprotein(a) và apolipoprotein B ở nhiều mức liều.
• Mức giảm OxPL tương quan chặt chẽ với mức giảm lipoprotein(a) (Lipoprotein(a), Lp(a)), gợi ý quá trình thanh thải hạt lipoprotein tỷ lệ thuận.
• Không ghi nhận mối tương quan rõ ràng giữa C-reactive protein độ nhạy cao (high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP) và các thay đổi của OxPL.
• Các phát hiện này củng cố tính khả thi sinh học cho các thử nghiệm giảm nguy cơ tim mạch với Lepodisiran, nhưng chưa xác lập được lợi ích lâm sàng.

Bối cảnh nghiên cứu

Lipoprotein(a), hay Lp(a), là một loại lipoprotein được xác định về mặt di truyền, được công nhận rộng rãi là yếu tố nguy cơ nhân quả của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) và hẹp van động mạch chủ. Nồng độ Lp(a) tăng cao làm gia tăng nguy cơ tim mạch độc lập với các chỉ số lipid truyền thống, chủ yếu do cấu trúc đặc thù của nó, trong đó apolipoprotein(a) [apo(a)] liên kết với apolipoprotein B (apoB). Các phospholipid bị oxy hóa (OxPL) gắn với apo(a) và apoB được cho là tham gia trung gian vào các đặc tính tiền viêm và thúc đẩy xơ vữa của Lp(a).

Hiện nay, các thuốc hạ lipid không đặc hiệu chỉ có hiệu quả hạn chế trong việc làm giảm Lp(a), do đó vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp nhắm đích. Các liệu pháp siRNA (small interfering RNA), như Lepodisiran, đã nổi lên như một hướng tiếp cận có thể làm giảm Lp(a) bền vững bằng cách phân hủy chọn lọc RNA thông tin của apo(a), từ đó giảm sản xuất Lp(a) tại gan.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một thử nghiệm pha 2 ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, được tiến hành tại 66 trung tâm trên toàn cầu, tuyển chọn 320 người tham gia có nồng độ Lp(a) tăng cao. Lepodisiran được dùng dưới da với các liều 16 mg, 96 mg hoặc 400 mg tại thời điểm ban đầu và vào ngày 180. Một nhóm phụ gồm 213 người tham gia có định lượng mức phospholipid bị oxy hóa tại thời điểm ban đầu, ngày 240 và ngày 360, cho phép thực hiện các phân tích hậu kiểm tập trung vào OxPL gắn với apo(a) và apoB.

Các tiêu chí chính trong phân tích này bao gồm phần trăm thay đổi so với ban đầu đã hiệu chỉnh theo giả dược đối với OxPL-apo(a) và OxPL-apoB. Phân tích tương quan được thực hiện để đánh giá mối liên hệ giữa mức giảm Lp(a), OxPL-apo(a), OxPL-apoB và dấu ấn sinh học viêm toàn thân C-reactive protein độ nhạy cao (high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP).

Kết quả chính

Tại thời điểm ban đầu, trung vị OxPL-apo(a) và OxPL-apoB lần lượt là 122,0 nmol/L và 27,7 nmol/L. Lepodisiran tạo ra mức giảm OxPL rõ rệt, phụ thuộc liều, so với nhóm chứng giả dược.

Vào ngày 240, mức giảm OxPL-apo(a) đã hiệu chỉnh theo giả dược là:
– 16 mg: -21,9% (KTC 95%: -45,0% đến 11,0%)
– 96 mg: -65,1% (KTC 95%: -73,8% đến -53,6%)
– 400 mg: -94,2% (KTC 95%: -95,7% đến -92,2%)

Tương tự, mức giảm OxPL-apoB vào ngày 240 là:
– 16 mg: -39,5% (KTC 95%: -51,2% đến -25,0%)
– 96 mg: -76,9% (KTC 95%: -80,6% đến -72,5%)
– 400 mg: -88,5% (KTC 95%: -90,4% đến -86,3%)

Vào ngày 360, vẫn ghi nhận mức giảm kéo dài, dù hơi giảm bớt so với ngày 240:

OxPL-apo(a):
– 16 mg: -23,7% (KTC 95%: -47,0% đến 9,8%)
– 96 mg: -41,6% (KTC 95%: -56,4% đến -21,6%)
– 400 mg: -80,7% (KTC 95%: -85,7% đến -73,9%)

OxPL-apoB:
– 16 mg: -30,6% (KTC 95%: -46,4% đến -10,2%)
– 96 mg: -57,1% (KTC 95%: -65,2% đến -47,2%)
– 400 mg: -79,9% (KTC 95%: -83,8% đến -75,2%)

Đáng chú ý, phần trăm thay đổi của OxPL-apo(a) tương quan chặt chẽ hơn với phần trăm thay đổi của Lp(a) so với OxPL-apoB, cho thấy mức giảm OxPL chủ yếu đi theo mức giảm số lượng hạt Lp(a). Không ghi nhận tương quan có ý nghĩa giữa thay đổi hsCRP và OxPL, cho thấy các dấu ấn viêm toàn thân có thể không phản ánh trực tiếp động học OxPL trong bối cảnh này.

Các biến cố bất lợi và kết quả an toàn phù hợp với các báo cáo trước đây về các liệu pháp siRNA tác dụng kéo dài, và không xuất hiện tín hiệu an toàn bất ngờ trong khoảng thời gian phân tích.

Nhận định của chuyên gia

Phân tích hậu kiểm này ủng hộ cơ sở sinh học rằng việc làm giảm Lp(a) thông qua ức chế tổng hợp apo(a) tại gan bằng Lepodisiran giúp giảm đáng kể các phospholipid bị oxy hóa gắn với apo(a) và apoB, là những yếu tố quan trọng góp phần vào bệnh lý mạch máu và van tim do Lp(a) trung gian.

Mức độ tương quan mạnh giữa OxPL-apo(a) và mức giảm Lp(a) nhấn mạnh tầm quan trọng của việc nhắm đích trực tiếp vào hạt Lp(a), thay vì các chiến lược hạ lipid không chọn lọc. Mặc dù việc giảm OxPL về mặt cơ chế có khả năng làm giảm các con đường tiền xơ vữa và tiền viêm, nghiên cứu này chưa chứng minh được lợi ích lâm sàng như giảm biến cố tim mạch.

Các hạn chế bao gồm tính chất hậu kiểm và thời gian theo dõi tương đối ngắn đối với các kết cục lâm sàng. Việc đo OxPL ở các thời điểm muộn hơn và đánh giá tỷ lệ biến cố lâm sàng trong các thử nghiệm pha 3 sẽ rất quan trọng để xác thực các phát hiện về dấu ấn sinh học này.

Các nghiên cứu tương lai nên khảo sát liệu mức giảm OxPL có chuyển hóa thành cải thiện có ý nghĩa trong tiến triển xơ vữa động mạch và bệnh van động mạch chủ hay không, song song với các thử nghiệm kết cục tim mạch được thực hiện đầy đủ. Thử nghiệm kết cục tim mạch pha 3 đang diễn ra đối với Lepodisiran (NCT05565742) được kỳ vọng sẽ làm sáng tỏ những câu hỏi này.

Kết luận

Lepodisiran, một siRNA tác dụng kéo dài nhắm đích apo(a), tạo ra mức giảm lớn và bền vững các phospholipid bị oxy hóa liên quan đến các hạt Lp(a). Những phát hiện này phù hợp với tác dụng mạnh mẽ làm giảm Lp(a) của thuốc và củng cố cơ sở cơ chế cho tiềm năng điều biến nguy cơ tim mạch của thuốc. Tuy nhiên, lợi ích lâm sàng vẫn chưa được chứng minh và còn chờ xác nhận từ các thử nghiệm kết cục quy mô lớn đang diễn ra.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm này được tài trợ bởi đơn vị phát triển Lepodisiran. Số đăng ký thử nghiệm lâm sàng là NCT05565742.

Tài liệu tham khảo

1. Nissen SE, Navar AM, Krege JH, et al. Effect on Lipoprotein(a) Oxidized Phospholipids of Lepodisiran, an Extended-Duration siRNA Targeting Lipoprotein(a). J Am Coll Cardiol. 2026 Aug 31; PMID: 42671367.
2. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692-711.
3. Gordts PL, et al. (2018). Lipoprotein(a) metabolism and atherogenesis: A comprehensive review. Front Cardiovasc Med.
4. Daniels LB, et al. Oxidized Phospholipids, Lipoprotein(a), and Cardiovascular Disease: Key Concepts in Clinical and Basic Research. J Lipid Res. 2020.