Thuốc chủ vận thụ thể relaxin dùng đường uống AZD5462 cho thấy tiềm năng trong điều trị suy tim mạn tính: Những thông tin từ thử nghiệm LUMINARA

Điểm nổi bật

• AZD5462, một chất chủ vận thụ thể peptide họ relaxin 1 (relaxin family peptide receptor 1, RXFP1) đường uống mới, được dung nạp tốt ở bệnh nhân suy tim mạn tính (HF).

• Ở bệnh nhân có phân suất tống máu giảm (≤35%), AZD5462 liều 20 mg cho thấy xu hướng cải thiện chỉ số thể tích cuối tâm thu, gợi ý tiềm năng đảo ngược tái cấu trúc tim.

• Ở bệnh nhân có phân suất tống máu trung gian (41%–55%), AZD5462 làm giảm có ý nghĩa chỉ số sức cản mạch hệ thống ở tất cả các mức liều được khảo sát.

• Các tác động huyết động này ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn hơn, thời gian dài hơn để làm rõ lợi ích lâm sàng.

Bối cảnh nghiên cứu

Suy tim mạn tính (HF) là một gánh nặng y tế toàn cầu lớn, đặc trưng bởi tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao mặc dù đã có những tiến bộ trong điều trị nội khoa theo hướng dẫn. Sinh lý bệnh của HF liên quan đến giảm co bóp cơ tim và tái cấu trúc tim bất lợi, thường đi kèm với tăng sức cản mạch hệ thống, làm tăng thêm gánh nặng cho tim và làm nặng triệu chứng. Các tác nhân nhắm vào trương lực mạch máu và thúc đẩy đảo ngược tái cấu trúc có thể cải thiện kết cục.

Thụ thể peptide họ relaxin 1 (RXFP1) đã nổi lên như một đích điều trị đầy hứa hẹn nhờ đặc tính giãn mạch, khả năng làm giảm hậu gánh, tăng tưới máu cơ quan và có thể đảo ngược tái cấu trúc tim bệnh lý, như đã được gợi ý trong các mô hình tiền lâm sàng. Mặc dù các peptide relaxin đường tĩnh mạch cho thấy lợi ích huyết động, AZD5462 là một chất chủ vận RXFP1 chọn lọc, khả dụng sinh học đường uống, mang lại ưu thế thực tiễn trong điều trị duy trì suy tim mạn.

Thiết kế nghiên cứu

LUMINARA là một thử nghiệm giai đoạn 2 đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, khảo sát liều, đánh giá AZD5462 đường uống một lần mỗi ngày ở người lớn bị HF mạn tính đang được điều trị nội khoa tối ưu.

Hai nhóm riêng biệt được tuyển chọn: nhóm A gồm 235 người tham gia có HF có triệu chứng và phân suất tống máu thất trái (LVEF) ≤35%; nhóm B gồm 140 người tham gia có LVEF 41%–55%. Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1:1 để nhận giả dược hoặc AZD5462 liều 20 mg, 80 mg hoặc 360 mg, dùng một lần mỗi ngày trong 24 tuần.

Các tiêu chí đánh giá chính đặc hiệu cho từng nhóm: ở nhóm A, tiêu chí chính là thay đổi chỉ số thể tích cuối tâm thu (ESVi), một thước đo tái cấu trúc thất trái; ở nhóm B, tiêu chí chính là thay đổi chỉ số sức cản mạch hệ thống (SVRi), phản ánh trương lực mạch máu.

Kết quả chính

Dân số nghiên cứu có tuổi trung bình 65 ở nhóm A và 70 ở nhóm B, với nam giới chiếm ưu thế (lần lượt 88% và 69%). Điều trị nền HF rất toàn diện và tuân thủ khuyến cáo, bảo đảm tính phù hợp với thực hành lâm sàng hiện nay.

Khả năng dung nạp và an toàn: AZD5462 được dung nạp tốt ở tất cả các mức liều, không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa về biến cố bất lợi so với giả dược, qua đó cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi khi dùng dài hạn.

Nhóm A (LVEF ≤35%): Điều trị bằng AZD5462 20 mg tạo ra mức giảm trung bình ESVi hiệu chỉnh theo giả dược là -5,4 mL/m² (KTC 95%, -10,9 đến 0,1; P=0,054) tại tuần 25, gần đạt nhưng chưa đạt ý nghĩa thống kê. Các liều 80 mg và 360 mg không cho thấy rõ hiệu ứng phụ thuộc liều trên ESVi. Xu hướng đảo ngược tái cấu trúc này là tín hiệu đáng khích lệ, phù hợp với các tác dụng có lợi trên cơ tim qua trung gian RXFP1 đã được ghi nhận trong nghiên cứu tiền lâm sàng.

Nhóm B (LVEF 41%–55%): AZD5462 làm giảm SVRi có ý nghĩa tại tuần 25 ở tất cả các mức liều khảo sát so với giả dược (tất cả P<0,05), cho thấy giãn mạch và giảm hậu gánh hiệu quả. Những cải thiện huyết động này có thể chuyển hóa thành lợi ích triệu chứng, đặc biệt ở bệnh nhân có phân suất tống máu trung gian, nơi các lựa chọn điều trị vẫn còn hạn chế.

Mặc dù thử nghiệm giai đoạn 2 này không báo cáo dữ liệu kết cục lâm sàng (ví dụ: nhập viện hoặc tử vong), các cải thiện huyết động vẫn là những chỉ dấu thay thế có ý nghĩa, ủng hộ việc phát triển tiếp theo.

Bình luận của chuyên gia

AZD5462 đại diện cho một hướng tiếp cận dược lý mới, tác động lên các con đường thụ thể relaxin để nhắm vào nhiều khía cạnh của sinh bệnh học HF. Thiết kế nghiêm ngặt của thử nghiệm LUMINARA và việc bao gồm cả quần thể phân suất tống máu giảm và trung gian đã giải quyết những khoảng trống quan trọng trong điều trị HF.

Mặc dù xu hướng rất hứa hẹn, việc không đạt lợi ích có ý nghĩa thống kê trên ESVi ở nhóm A và cỡ mẫu tương đối nhỏ vẫn hạn chế khả năng đưa ra kết luận xác định. Việc không quan sát được mối quan hệ liều – đáp ứng cổ điển trên ESVi cũng cho thấy cần nghiên cứu thêm về chiến lược liều tối ưu và lựa chọn bệnh nhân.

Sự giảm có ý nghĩa sức cản mạch hệ thống ở bệnh nhân có LVEF trung gian nhấn mạnh tiềm năng của AZD5462 trong điều hòa chức năng mạch máu theo hướng có lợi, có thể bổ sung cho các liệu pháp hiện có. Do bệnh nhân đã được điều trị HF toàn diện, đặc biệt ở nhóm A, nên mức cải thiện huyết động bổ sung là đáng chú ý.

Các thử nghiệm tương lai quy mô lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn nên đưa vào các tiêu chí lâm sàng như tử vong, nhập viện vì HF, khả năng gắng sức và chất lượng cuộc sống để củng cố lợi ích lâm sàng. Các nghiên cứu cơ chế khảo sát dấu ấn phân tử của tái cấu trúc và chức năng nội mô có thể làm sáng tỏ các tác dụng sinh học.

Kết luận

Thử nghiệm LUMINARA cho thấy chất chủ vận thụ thể relaxin đường uống dùng một lần mỗi ngày AZD5462 an toàn và được dung nạp tốt ở bệnh nhân HF mạn tính trên phổ chức năng thất trái. Các tác động huyết động có lợi quan sát được—xu hướng đảo ngược tái cấu trúc tim ở phân suất tống máu giảm và giảm đáng kể sức cản mạch hệ thống ở phân suất tống máu trung gian—ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu AZD5462 như một liệu pháp HF mới tiềm năng.

Các nghiên cứu lớn hơn, đủ mạnh về cỡ mẫu, với thời gian theo dõi dài hơn và các tiêu chí lâm sàng là cần thiết để xác định chắc chắn vai trò điều trị của AZD5462 trong cải thiện kết cục ở bệnh nhân suy tim mạn tính.

Đài trợ và ClinicalTrials.gov

Thử nghiệm LUMINARA (mã định danh ClinicalTrials.gov: NCT06299826) được tiến hành tại 57 cơ sở ở 10 quốc gia. Chi tiết về nguồn tài trợ không được cung cấp trong bản tóm tắt hiện có, nhưng được cho là đến từ các tổ chức học thuật và/hoặc nhà tài trợ dược phẩm tham gia phát triển AZD5462.

Tài liệu tham khảo

Januzzi JL, Rosenmeier JB, Ely Pizzato P, et al. Oral Relaxin Receptor Agonist AZD5462 in Participants With Chronic Heart Failure: Primary Results From the LUMINARA Trial. Circulation. 2026 Aug 30. PMID: 42668430. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42668430/

Samuel CS, Bathgate RA, Zhao C, et al. Relaxin family peptides and their receptors: new targets for the treatment of cardiovascular and fibrotic diseases. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):147-162.

Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos G, et al. Mid-range ejection fraction heart failure: pathophysiology, diagnostics and treatment. Eur J Heart Fail. 2020;22(10):1546-1565.