Những điểm nổi bật
– Thể tích khối u tổng cộng PSMA-PET (PSMA-TTV) ở thời điểm cơ sở là yếu tố tiên lượng mạnh mẽ cho sự sống còn tổng thể (OS) ở bệnh nhân mCRPC nguy cơ cao, giai đoạn đầu được điều trị bằng enzalutamide.
– PSMA-TTV dự đoán lợi ích về OS lớn hơn từ việc thêm 177Lu-PSMA-617 vào enzalutamide (p tương tác = 0.0078); bệnh nhân có PSMA-TTV trên trung vị có lợi thế sống còn đặc biệt.
– PSMA SUVmean (quartile cao nhất so với ba quartile thấp hơn) không có tính tiên lượng hoặc dự đoán cho OS hoặc sự sống còn không tiến triển PSA trong phân nhóm này.
Nền tảng
Ung thư tuyến tiền liệt di căn kháng androgen (mCRPC) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở nam giới. Các thử nghiệm gần đây đã xác nhận liệu pháp chất đánh dấu phóng xạ với chất đánh dấu androgen cụ thể màng tuyến tiền liệt được gắn đồng vị lutetium-177 (177Lu-PSMA-617) là một lựa chọn hệ thống hiệu quả cho bệnh nhân mắc bệnh PSMA-avid, cải thiện sự sống còn khi được thêm vào điều trị tiêu chuẩn trong các dân số được lựa chọn phù hợp. Tuy nhiên, sự khác biệt trong lợi ích điều trị vẫn tồn tại, và cần có các dấu hiệu sinh học hình ảnh để tinh chỉnh việc lựa chọn bệnh nhân và tiên lượng.
PSMA PET-CT cung cấp cả các biện pháp định lượng và định tính về gánh nặng khối u và sự hấp thụ chất đánh dấu. Hai tham số định lượng đã thu hút sự chú ý: thể tích khối u tổng cộng PSMA toàn thân (PSMA-TTV), một biện pháp về khối u PSMA-avid, và các chỉ số giá trị hấp thụ chuẩn hóa như SUVmean hoặc SUVmax phản ánh sự hấp thụ chất đánh dấu. Công trình trước đây cho thấy rằng PSMA-TTV lớn hơn liên quan đến kết quả xấu hơn, trong khi sự hấp thụ chất đánh dấu lớn hơn có thể tương quan với đáp ứng đối với liệu pháp nhắm mục tiêu PSMA; tuy nhiên, dữ liệu triển vọng mạnh mẽ đánh giá giá trị tiên lượng và dự đoán của các chỉ số này trong các thử nghiệm ngẫu nhiên vẫn còn hạn chế.
Thiết kế nghiên cứu (phân nhóm ENZA-p)
Nghiên cứu ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 2 đa trung tâm ENZA-p (ANZUP1901) đã tuyển chọn nam giới mắc mCRPC tiến triển chưa từng được điều trị bằng docetaxel hoặc ức chế đường dẫn androgen (AR) cho mCRPC (cho phép sử dụng abiraterone), có bệnh PSMA PET-dương, ECOG 0-2 và ít nhất hai yếu tố nguy cơ đã được xác định trước cho sự tiến triển sớm trên enzalutamide. Từ tháng 8 năm 2020 đến tháng 7 năm 2022, 162 người tham gia đã được ngẫu nhiên hóa 1:1 để sử dụng enzalutamide 160 mg mỗi ngày hoặc enzalutamide cộng với 177Lu-PSMA-617 tiêm tĩnh mạch liều thích ứng (7.5 GBq mỗi liều, hai hoặc bốn liều, được tiêm mỗi 6-8 tuần).
Tất cả người tham gia đều thực hiện PET-CT 68Ga-PSMA-11 ở thời điểm cơ sở để xác định đủ điều kiện; lượng hóa bán tự động tập trung đã xác định PSMA-TTV và SUVmean toàn thân. Phân nhóm đã xác định trước ngưỡng: PSMA-TTV được chia đôi tại trung vị của nhóm (234 mL) và SUVmean được chia thành quartile cao nhất (Q4) so với ba quartile thấp hơn (Q1-3). Điểm cuối chính của phân nhóm là sự sống còn tổng thể (OS); phân tích sử dụng ước tính Kaplan-Meier và hồi quy Cox, phân tích bệnh nhân theo điều trị đã nhận. Điểm cuối chính của thử nghiệm gốc về sự sống còn không tiến triển PSA đã được báo cáo riêng. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT04419402.
Kết quả chính
Trong 162 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa, 160 bệnh nhân đã nhận điều trị nghiên cứu và được bao gồm trong phân tích phân nhóm hình ảnh (79 enzalutamide, 81 enzalutamide cộng với 177Lu-PSMA-617). Thời gian theo dõi trung vị tại thời điểm cắt dữ liệu cuối cùng (31 tháng 7 năm 2024) là 34 tháng (IQR 29-39). Có 96 sự kiện OS (53 trong nhóm enzalutamide, 43 trong nhóm kết hợp). SUVmean trung vị ở thời điểm cơ sở là 7.7 (IQR 6.5-9.8) và PSMA-TTV trung vị là 234 mL (IQR 76-687).
Giá trị tiên lượng của PSMA-TTV
PSMA-TTV là một dấu hiệu tiên lượng mạnh mẽ trong nhóm enzalutamide đơn độc: thời gian sống còn trung vị cho bệnh nhân có PSMA-TTV dưới trung vị là 39 tháng (95% CI 31-not estimable) so với 20 tháng (95% CI 13-24) cho những bệnh nhân có PSMA-TTV trên trung vị (hệ số nguy cơ [HR] 0.23, 95% CI 0.13-0.42; log-rank p<0.0001). Trong nhóm kết hợp, sự khác biệt đã giảm bớt: thời gian sống còn trung vị 35 tháng (95% CI 32-37) cho PSMA-TTV dưới trung vị so với 28 tháng (95% CI 26-34) cho PSMA-TTV trên trung vị (HR 0.66, 95% CI 0.36-1.21; log-rank p=0.18).
Tương tác dự đoán: PSMA-TTV và hiệu quả điều trị
Quan trọng là, có sự tương tác có ý nghĩa thống kê giữa PSMA-TTV ở thời điểm cơ sở và việc gán điều trị cho OS (p tương tác = 0.0078), cho thấy PSMA-TTV đã điều chỉnh hiệu quả của việc thêm 177Lu-PSMA-617 vào enzalutamide. Nói cách khác, bệnh nhân có PSMA-TTV cao hơn (trên trung vị) dường như có lợi ích về sống còn tổng thể tương đối lớn hơn từ việc nhận liệu pháp kết hợp so với enzalutamide đơn độc, trong khi những bệnh nhân có PSMA-TTV thấp hơn có lợi ích sống còn tăng thêm ít hơn.
PSMA SUVmean: không có giá trị tiên lượng hoặc dự đoán
Sử dụng phân chia đã xác định trước (SUVmean Q4 so với Q1-3), SUVmean không phân loại OS có ý nghĩa thống kê trong bất kỳ nhóm điều trị nào. Trong nhóm enzalutamide, thời gian sống còn trung vị là 29 tháng (95% CI 17-39) cho Q4 so với 25 tháng (95% CI 21-31) cho Q1-3 (HR 0.84, 95% CI 0.44-1.60; p=0.59). Trong nhóm kết hợp, thời gian sống còn trung vị là 32 tháng (95% CI 21-not estimable) cho Q4 so với 34 tháng (95% CI 27-35) cho Q1-3 (HR 0.80, 95% CI 0.38-1.68; p=0.56). Thử nghiệm tương tác giữa hạng mục SUVmean và điều trị không có ý nghĩa (p=0.88).
Các điểm kết thúc lâm sàng khác và an toàn
Thử nghiệm gốc đã báo cáo sự cải thiện OS khi thêm 177Lu-PSMA-617 vào enzalutamide trên toàn bộ dân số nghiên cứu; phân nhóm này tập trung vào dấu hiệu sinh học hình ảnh thay vì an toàn. Không có tín hiệu an toàn mới do lựa chọn theo các chỉ số PSMA PET được báo cáo trong công bố gốc. Chi tiết về các sự cố bất lợi được trình bày trong báo cáo thử nghiệm gốc.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
Phân nhóm hình ảnh đã xác định trước này cung cấp bằng chứng triển vọng chất lượng cao rằng các chỉ số định lượng PSMA PET – cụ thể là PSMA-TTV toàn thân – mang thông tin tiên lượng và dự đoán trong điều trị giai đoạn đầu của mCRPC nguy cơ cao. Sự phân loại tiên lượng mạnh mẽ được quan sát trong nhóm enzalutamide (thời gian sống còn trung vị 39 so với 20 tháng) nhấn mạnh rằng PSMA-TTV phản ánh gánh nặng và sinh học của bệnh mà các chỉ số lâm sàng thông thường không thể bao quát đầy đủ.
Điều lâm sàng quan trọng nhất là sự tương tác giữa PSMA-TTV và hiệu quả điều trị: bệnh nhân có PSMA-TTV cao hơn dường như có lợi ích lớn hơn từ việc thêm 177Lu-PSMA-617 vào enzalutamide. Điều này hỗ trợ lý do sử dụng PSMA-TTV để ưu tiên liệu pháp chất đánh dấu phóng xạ cho bệnh nhân có gánh nặng khối u PSMA-avid lớn, nơi lợi ích sống còn tăng thêm lớn hơn. Ngược lại, bệnh nhân có PSMA-TTV thấp có tiên lượng thuận lợi trên enzalutamide đơn độc và có thể tránh liệu pháp chất đánh dấu phóng xạ sớm, mặc dù quyết định cá nhân nên cân nhắc các yếu tố khác.
Sự thiếu giá trị tiên lượng hoặc dự đoán của SUVmean trong nhóm này trái ngược với một số báo cáo hồi cứu nhỏ hơn trước đây cho rằng sự hấp thụ chất đánh dấu có thể tương quan với đáp ứng đối với liệu pháp nhắm mục tiêu PSMA. Giải thích có thể bao gồm sự khác biệt trong định nghĩa các chỉ số SUV, sự không đồng nhất của sự hấp thụ trong các tổn thương, hiệu ứng thể tích một phần trong các tổn thương nhỏ, và thực tế là gánh nặng định lượng có thể là yếu tố quyết định chủ đạo của kết quả trong mCRPC giai đoạn đầu.
Tính khả thi sinh học
PSMA-TTV tích hợp cả số lượng và kích thước tổn thương qua các vị trí bệnh và do đó phản ánh tổng gánh nặng khối u và phân bố không gian của bệnh PSMA-expressing. Gánh nặng định lượng cao hơn có thể chỉ ra khối lượng mục tiêu nhạy cảm với bức xạ lớn hơn cho 177Lu-PSMA-617 để tác động, nhưng cũng đại diện cho tiên lượng cơ sở xấu hơn; lợi ích tuyệt đối lớn hơn từ chất đánh dấu phóng xạ ở bệnh nhân có TTV cao có thể kết hợp các yếu tố này.
Hạn chế và khả năng áp dụng rộng rãi
Hạn chế bao gồm bản chất giai đoạn 2 của ENZA-p và dân số phân nhóm bao gồm bệnh nhân mCRPC nguy cơ cao đáp ứng các tiêu chí đủ điều kiện cụ thể của PSMA PET (tiêu chí SUVmax), có thể hạn chế khả năng áp dụng rộng rãi cho các nhóm mCRPC rộng lớn hơn. Ngưỡng PSMA-TTV được sử dụng là trung vị của nhóm và có thể không được áp dụng phổ biến; xác nhận bên ngoài và quy trình phân đoạn chuẩn hóa là cần thiết trước khi áp dụng lâm sàng thông thường. Ngoài ra, lượng hóa hình ảnh được thực hiện bằng phần mềm bán tự động cụ thể và sự khác biệt phương pháp học giữa các nền tảng có thể ảnh hưởng đến độ tái tạo.
Ý nghĩa lâm sàng và bước tiếp theo
Dữ liệu này hỗ trợ việc đưa PSMA-TTV cơ sở vào phân loại rủi ro và quyết định chung cho điều trị giai đoạn đầu của mCRPC nguy cơ cao. Trong thực tế, bệnh nhân có PSMA-TTV lớn có thể được ưu tiên cho việc thêm 177Lu-PSMA-617 vào liệu pháp nhắm mục tiêu AR sớm, trong khi những bệnh nhân có PSMA-TTV thấp có thể bắt đầu liệu pháp nhắm mục tiêu AR đơn độc với theo dõi chặt chẽ.
Trước khi áp dụng vào hướng dẫn, xác nhận triển vọng trong các tập dữ liệu độc lập và hài hòa hóa đo lường PSMA-TTV là cần thiết. Các nghiên cứu trong tương lai nên đánh giá các ngưỡng TTV tối ưu, đánh giá sự tích hợp với các dấu hiệu tiên lượng khác (ví dụ, DNA khối u tuần hoàn, ALP, LDH) và xác định xem PSMA-TTV có dự đoán lợi ích khác biệt cho các sự kết hợp hệ thống khác hay không.
Kết luận
Phân nhóm hình ảnh ENZA-p chứng minh rằng PSMA-TTV cơ sở là một dấu hiệu sinh học tiên lượng mạnh mẽ trong mCRPC nguy cơ cao, giai đoạn đầu và dự đoán lợi ích về sống còn tổng thể tăng lên từ việc thêm 177Lu-PSMA-617 vào enzalutamide. PSMA SUVmean không cung cấp thêm giá trị tiên lượng hoặc dự đoán trong dân số này. Những phát hiện này thúc đẩy liệu pháp cá nhân hóa dựa trên hình ảnh cho mCRPC nhưng yêu cầu xác nhận bên ngoài và chuẩn hóa lượng hóa PET định lượng trước khi áp dụng lâm sàng rộng rãi.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Tài trợ: Sáng kiến Liên minh Nghiên cứu Ung thư Tuyến tiền liệt (Movember và Chính phủ Liên bang Úc), Giải thưởng Thách thức Quỹ Ung thư Tuyến tiền liệt, Quỹ Khoa lâm sàng St Vincent, GenesisCare, RoyMorgan, Endocyte (công ty con của Novartis) và Astellas. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT04419402.
Tài liệu tham khảo
1. Emmett L, Papa N, Subramaniam S, et al; ENZA‑p Trial Investigators and ANZUP. Prognostic and predictive value of baseline PSMA‑PET total tumour volume and SUVmean in metastatic castration‑resistant prostate cancer in ENZA‑p (ANZUP1901): a substudy from a multicentre, open‑label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Sep;26(9):1168–1177. doi:10.1016/S1470-2045(25)00339-0IF: 35.9 Q1 .
2. Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. Lutetium‑177‑PSMA‑617 for Metastatic Castration‑Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021;385(12):1091–1103.
3. Hofman MS, Violet J, Hicks RJ, et al. [TheraP trial] 177Lu‑PSMA‑617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration‑resistant prostate cancer (TheraP): an open‑label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2021;397(10276):797–804.
Note: Full methodological details, safety data, and primary trial endpoints are available in the parent ENZA‑p trial publications and trial registry (NCT04419402).