ハイライト
- 最終分析では、HERIZON-BTC-01において、既治療のERBB2増幅転移性胆道がん（BTC）患者で、ザニダタマブによる確認された客観的奏効率（cORR）は41.3%、中央値全生存期間（OS）は15.5か月でした。
- 反応はHER2 IHC 3+腫瘍に集中しており（cORR 51.6%；中央値OS 18.1か月）、IHC 2+/増幅腫瘍での効果は限定的でした。
- 反応は持続的（中央値反応持続時間14.9か月）であり、最悪の痛みスコアの低下が報告され、安全性も管理可能で、治療中止は少なく、治療関連死はありませんでした。
背景と臨床的文脈
胆道がん（BTC）には肝内および肝外胆管がん、および胆のうがんが含まれます。これらのがんは進行性が高く、発見が遅く、全身療法の選択肢が限られています。第1線のジェムシタビンベースの併用療法では、主要試験で中央値全生存期間は約11～12か月ですが、第1線療法後の進行後の予後は依然として不良です。一部のBTCでは標的となる遺伝子変異が存在し、特に胆のうがんや一部の肝外胆管がんではHER2（ERBB2）の過剰発現または増幅が見られます。HER2は特定の患者における有効な精密医療の標的ですが、BTCに対する有効なHER2指向戦略は最近まで限られていました。
研究デザイン
HERIZON-BTC-01（NCT04466891）は、ERBB2増幅の局所進行または転移性BTCでジェムシタビンベースの療法後に進行した成人を対象とした単群、オープンラベル、多施設フェーズ2試験です。患者は2週間に1回20 mg/kgのザニダタマブを静脈投与を受けました。客観的反応は中央独立評価により判定され、二次エンドポイントには反応持続時間（DOR）、疾患制御率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性、患者報告の最悪の痛み（Brief Pain Inventory-Short Form）が含まれました。ここに報告される最終分析では、中央値33.4か月の追跡期間が含まれ、以前に報告された結果をより長い観察期間で拡張しています。
主要結果
2020年9月15日から2022年3月16日の間、HER2 IHC 2+または3+腫瘍を持つ80人の患者が登録されました（中央値年齢64歳；女性56%）。最終分析の中央値追跡期間は33.4か月でした。
全体的な有効性
中央独立評価による全体的な確認された客観的反応率（cORR）は41.3%（80人のうち33人；95%信頼区間[CI] 30.4–52.8）でした。中央値反応持続時間は14.9か月（95% CI 7.4–24.0）でした。全体コホートの中央値全生存期間は15.5か月（95% CI 10.4–18.7）でした。中央値無増悪生存期間（PFS）は5.5か月（95% CI 3.7–7.3）でした。
HER2 IHCサブグループ別の効果
臨床的利益はIHC 3+サブグループ（n=62）に集中していました：cORR 51.6%（95% CI 38.6–64.5）、中央値全生存期間18.1か月（95% CI 12.2–22.9）。一方、IHC 2+腫瘍（n=18）の患者では、客観的反応は最小限（部分奏効1例；cORR 5.6%；95% CI 0.1–27.3）、中央値全生存期間は5.2か月（95% CI 3.1–10.2）でした。これらの異なる結果は、強力なHER2過剰発現（IHC 3+）がBTCにおけるザニダタマブの利益の主要な予測因子であることを示唆しています。
疾患制御と持続性
コホート全体の疾患制御率は69%（80人のうち55人；95% CI 57–79）でした。重要的是，反応は持続的：反応者の中央値DORは14.9か月でした。早期報告中有部分反応的两名患者在继续治疗后转为完全反応，这表明某些个体中存在延长的抗肿瘤活性。
患者报告的结果
基线和最佳反応时完成Brief Pain Inventory项目的59名患者（74%）中，反応者的平均最悪疼痛评分有所下降。在最佳整体反応时，完全反応者的最悪疼痛评分从基线变化为−4.0（样本量小，无法精确估计），部分反応者为−1.0（标准差2.5）；疾病进展的患者报告的平均增加为2.4（标准差2.9）。这些数据表明，在这种以缓解症状为主要终点的疾病中，肿瘤反応者中的症状改善具有临床意义。
安全性
总体而言，76%的患者至少发生了一次治疗相关不良事件（TRAE）。发生在超过两名患者的3级TRAE包括腹泻（4名患者，5.0%）、左室射血分数降低（3名患者，3.8%）和贫血（3名患者，3.8%）。没有治疗相关死亡，仅有2名患者（3%）因TRAE停药。这些发现表明，该人群使用ザニダタマブ的安全性可管理；鉴于报告的小部分患者射血分数降低，心脏监测是谨慎的做法。
解释和临床意义
最终HERIZON-BTC-01结果提供了成熟的证据，表明ザニダタマブ在相当一部分既治疗的HER2阳性BTC患者中诱导了临床上有意义且持久的反応，尤其是在IHC 3+肿瘤患者中。整体中位全生存期为15.5个月，IHC 3+亚组为18.1个月，这是在一线进展后的难治性人群中中位生存期通常有限的情况下值得注意的。IHC 3+肿瘤中利益的集中支持了BTC中HER2过表达的IHC检测，并建议IHC 3+应作为ザニダタマブ活性的主要生物标志物选择标准，而IHC 2+/增幅肿瘤的作用需要进一步研究和可能更精细的生物标志物分层。
持久的反応和反応者中最悪疼痛的减少表明，ザニダタマブ可能同时提供疾病控制和症状缓解。相对于潜在的利益，安全性似乎是可以接受的，本分析中很少有停药，没有治疗相关的死亡。
机制原理
ザニダタマブ是一种双特异性抗体，可以结合两个不同的HER2表位，与单特异性HER2抗体相比，可能实现更强的HER2通路阻断和增强的免疫介导的肿瘤细胞杀伤。临床前模型表明，双特异性结合可以产生受体聚集和免疫效应细胞募集，这可能在对单一表位剂反应较差的HER2驱动的恶性肿瘤中转化为更好的活性。在IHC 3+肿瘤中观察到的深且持久的反応在生物学上是合理的，因为这些肿瘤具有更高的HER2表达和依赖性。
局限性
- HERIZON-BTC-01是一项单臂II期研究，没有随机对照，因此与其他药物和历史对照的跨试验比较应谨慎进行。
- IHC 3+与2+的亚组分析是事后分析，基于IHC 2+亚组（n=18）的小样本量，限制了精确性和普遍性。
- 患者报告的疼痛数据有缺失值（约26%未完成两次评估），如果缺失是非随机的，可能会偏倚症状分析。
- 需要更长时间的随访和随机数据来确认生存获益并确定与其他系统疗法的最佳序贯治疗。
正在进行的研究和实践意义
这些结果支持对ザニダタマブ在较早治疗线中的随机评估。III期HERIZON-BTC-302试验（NCT06282575）正在测试ザニダタマブ与标准一线治疗联合用于HER2阳性BTC（IHC 3+或IHC 2+/增幅）患者。如果III期计划确认了获益，ザニダタマブ可能成为分子定义的BTC亚组较早治疗线的一部分。同时，临床医生应确保BTC中常规进行HER2检测（IHC，必要时进行确认性检测），以识别潜在的HER2导向疗法或临床试验的候选人。
结论
HERIZON-BTC-01的最终分析表明，ザニダタマブ在既治疗的HER2过表达转移性BTC患者中，尤其是IHC 3+亚组中，具有有意义且持久的抗肿瘤活性和可接受的安全性。这些数据强化了HER2作为BTC中的可操作靶点的地位，并证明了在一线设置中继续随机评估ザニダタマブ的合理性。待确认性III期结果，ザニダタマブ为难治性HER2阳性BTC患者提供了有希望的新选择。
资金来源和ClinicalTrials.gov
资金/支持：这项工作得到了BeOne Medicines、Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks的支持。
ClinicalTrials.gov标识符：NCT04466891。正在进行的III期试验：NCT06282575（HERIZON-BTC-302）。
参考文献
- Pant S, Fan J, Oh DY, et al; HERIZON-BTC-01 Study Group. Zanidatamab in HER2-Positive Metastatic Biliary Tract Cancer: Final Results From HERIZON-BTC-01. JAMA Oncol. 2025 Nov 20:e254736. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4736. PMID: 41264278; PMCID: PMC12635922.
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