HER2陽性胃がんの空間プロファイリング：トラスツズマブおよびT-DxDに対する獲得性耐性の複数の標的化可能なメカニズムの解明

ハイライト

– 患者マッチしたHER2陽性胃がんの空間的に解決されたトランスクリプトミクスは、トラスツズマブとトラスツズマブ・デルクステカン（T-DxD）に対する獲得性耐性の複数の異なるメカニズムを明らかにしました。

– トラスツズマブ耐性腫瘍の3分の1は、上皮間質移行（EMT）を示し、PD-L1とCCL2の共発現が見られました。もう3分の1は、ゴルジ体膜タンパク質1（GOLM1）を含むER関連の分解（ERAD）プログラムの活性化が観察されました。

– CLDN18.2の発現がトラスツズマブ耐性腫瘍で増加し、新たな治療標的となりました。T-DxD耐性はHLAの喪失と酸化的リン酸化経路の亢進と関連しています。

背景

ヒト上皮成長因子受容体2（HER2、ERBB2遺伝子によりコード）の増幅または過剰発現は、約15-20%の胃がんおよび食道胃接合部腺がんでみられ、HER2指向療法が有効な患者を同定します。ToGA試験は、HER2陽性進行胃がんにおいてトラスツズマブと化学療法の組み合わせによる成績改善を確立しましたが、一次または獲得性の治療抵抗性は一般的です。抗体ドラッグコンジュゲート（ADC）であるトラスツズマブ・デルクステカン（T-DxD）は、HER2陽性腫瘍患者の選択肢を拡大しましたが、最終的には抵抗性が現れます。

胃がんにおけるHER2発現の腫瘍間および腫瘍内異質性は、診断、治療選択、応答の持続性に複雑さをもたらす認識された課題です。空間的に解決された分子ツールは、腫瘍細胞とその微小環境をin situで解析し、一括解析では隠れる局所的な耐性プログラムを特定する能力を提供します。

研究デザイン

Shengらは、30の胃がん（うち15例は順次トラスツズマブとその後のT-DxD治療を受けたHER2陽性腫瘍）の1,500以上の領域を対象としたGeoMxデジタル空間プロファイリング（DSP）を適用しました。本研究の特徴は、治療前とトラスツズマブまたはT-DxDに対する獲得性耐性後に得られた患者マッチしたサンプルの解析であり、治療からの逃避に関連する分子変化の直接比較が可能でした。

空間トランスクリプトミクスの結果は、免疫組織化学（IHC）などの補完的な手法と独立コホート、患者由来移植腫瘍モデル、オルガノイドモデルで検証されました。研究者は、腫瘍細胞プログラムと腫瘍微小環境（TME）の特徴、免疫マーカー、代謝経路に焦点を当て、異なる耐性表現型を定義しました。

主要な知見

1) HER2+胃がんにおけるPD-L1発現と免疫構造

HER2陽性胃腫瘍は、空間的な腫瘍微小環境内で一般的にPD-L1発現を示しました。空間マッピングは、PD-L1を離散的な腫瘍および間質のコンパートメントに局在化させ、HER2指向療法への反応とHER2阻害と免疫チェックポイント阻害の組み合わせの合理性に影響を与える可能性のある免疫抑制的なニッチを示唆しました。

2) トラスツズマブ耐性腫瘍でのCLDN18.2の高発現

CLDN18.2の発現は、トラスツズマブ耐性サンプルで増加しました。クレディン18.2は、タイトジャンクションタンパク質であり、胃がんの新たな治療標的となっています。CLDN18.2を標的とするいくつかの薬剤（モノクローナル抗体や細胞療法を含む）が臨床開発中です。トラスツズマブ失敗後のCLDN18.2の高発現は、抵抗性を克服するための順次的または組み合わせの標的戦略の可能性を示唆しています。

3) トラスツズマブ耐性プログラム：EMTとERADの活性化

患者マッチした解析により、研究者は、トラスツズマブ耐性腫瘍で2つの主な、相互に観察される耐性プログラムを同定しました：

• EMT関連の耐性（約3分の1の症例）：腫瘍は上皮間質型へと転換し、PD-L1とケモカインCCL2の発現が亢進しました。EMTは、上皮マーカーの発現低下（HER2表面密度の低下を含む可能性あり）と関連しており、治療からの逃避、侵襲性の増加、免疫逃走を介在する可能性があります。
• ERAD経路の活性化（約3分の1の症例）：腫瘍は、ゴルジ体膜タンパク質1（GOLM1）を含むER関連の分解プログラムを活性化しました。ERADの活性化は、細胞表面での効果的なHER2提示の減少や、抗体の結合や内因化に影響を与える可能性のある、蛋白質処理と輸送の変化を示唆しています。

これらの異なるプログラムは腫瘍内での空間的異質性があり、単一の支配的なメカニズムではなく、患者固有の脱出ルートとして現れました。

4) T-DxD耐性に関連するメカニズム

T-DxD耐性を発症した患者のサンプルでは、HLA発現の喪失と酸化的リン酸化（OXPHOS）経路活動の増加が観察されました。HLAの喪失は、抗原提示と細胞障害性T細胞認識の障害を引き起こし、ADCの効果（特に傍観者免疫効果を含む）に影響を与える可能性があります。OXPHOSの亢進は、T-DxDに対する耐性の潜在的なメカニズムとして代謝リプログラミングを示唆しています。

5) 検証と翻訳的意義

主要な空間トランスクリプトミクスの観察結果は、IHCと独立した実験モデル（患者由来移植腫瘍とオルガノイド）で検証され、生物学的妥当性が支持されました。これらの知見は、患者間および患者内に存在する複数の、潜在的に標的化可能な耐性メカニズムを強調し、腫瘍と微小環境の変化に合わせた治療を示唆しています。

専門家のコメントと臨床的意義

これらの観察結果は、以下の即時的な翻訳的意義を持っています：

• 進行時の再生検と空間プロファイリング：耐性メカニズムは異質で空間的に局在化しているため、単一の一括生検では有効な特徴を見落とすリスクがあります。繰り返しサンプリングと空間情報に基づいたアッセイは、後続の標的療法（CLDN18.2が豊富な腫瘍に対するCLDN18.2標的薬、PD-L1/EMT豊富なニッチに対する免疫療法など）の選択に情報を提供することができます。
• 合理的な組み合わせ戦略：EMT/PD-L1サブセットは、HER2阻害と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせによる利点を示唆しています。特に腫瘍が適応的なPD-L1発現亢進を示す場合です。逆に、ERADの活性化は非免疫的なメカニズム（蛋白質処理の変化）を指し、HER2輸送の回復またはERストレス/蛋白質平衡経路を標的とする戦略が検討されます。
• 新規抗原の標的化：トラスツズマブ後のCLDN18.2発現亢進は、選択的な患者に対するCLDN18.2標的治療薬（モノクローナル抗体、ADC、CAR-T）の順次的または組み合わせ使用の可能性を示唆しています。これは、前治療プロファイルだけでなく動的なバイオマーカー検査の必要性を強調しています。
• T-DxD耐性と免疫逃走/代謝：HLAの喪失は、免疫機構から部分的に効果を得る可能性のあるADCにとって重要な免疫逃走を示しています。代謝リプログラミング（OXPHOSの増加）は、抵抗性疾患におけるADCと代謝阻害剤の併用テストの機会を開きます。

総じて、これらの知見は、空間、時間、機能的な測定値を統合したHER2陽性胃がんにおけるより洗練された、バイオマーカーを基にした試験を支持します。

制限事項と考慮事項

本研究は強力な空間技術を活用し、前後サンプルを含んでいますが、以下の制限事項に注意する必要があります：

• サンプルサイズと一般化可能性：コホートは比較的小規模（30の腫瘍、15のHER2陽性腫瘍で縦断的なサンプリング）。各耐性プログラムの頻度と予後的重要性を確立するために、より大規模な多施設コホートでの検証が必要です。
• 相関的な性質：モデルシステムでの検証が行われましたが、多くの関連は依然として相関的です。同定されたプログラムが薬剤耐性に因果関係があるかどうか、そして治療の解決策をテストするための機能的研究が必要です。
• サンプリングバイアスと腫瘍内異質性：空間マッピングはリスクを軽減しますが、特に転移性疾患では、サンプルのROIが患者内の耐性メカニズムの全範囲を捉えきれないリスクを完全に排除しません。

結論

患者マッチしたHER2陽性胃がんの空間トランスクリプトミクスプロファイリングは、トラスツズマブとT-DxDに対する獲得性耐性が単一ではなく、EMTに伴う免疫活性化、ERAD経路の亢進、CLDN18.2の高発現、HLAの喪失、代謝リプログラミングを含む複数の、しばしば互いに排他的なプログラムによって生じることを明らかにしました。これらの異なるパターンは、耐性の予防または克服のための標的化された、生物学に基づく戦略を示唆しています。選択的なEMT/PD-L1陽性腫瘍ではHER2阻害と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ、CLDN18.2が豊富な場合のCLDN18.2標的薬の利用、ERADや腫瘍代謝の調整方法の探索などが考えられます。

HER2陽性胃がん患者の成績改善に向けて、繰り返し生検と空間的に解決されたバイオマーカーアッセイを組み込んだ前向き臨床試験が不可欠です。

資金源とclinicaltrials.gov

詳細な資金源と試験登録情報については、原著論文をご参照ください：Sheng T et al. Gut. 2025 Oct 30:gutjnl-2024-334667. 本研究は、臨床試験に関連する組織プロファイリングの翻訳的研究であり、関連する臨床試験や資金源の謝辞は主要な論文中に記載されています。

参考文献

1. Sheng T, Sundar R, Srivastava S, et al. Spatial profiling of patient-matched HER2 positive gastric cancer reveals resistance mechanisms to targeted therapy. Gut. 2025 Oct 30:gutjnl-2024-334667. doi: 10.1136/gutjnl-2024-334667. PMID: 41167802.

2. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy for HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. N Engl J Med. 2010;363(16):1278–1288. doi:10.1056/NEJMoa0910383.

3. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202–209. doi:10.1038/nature13480.

医師と研究者のための次なるステップ

– HER2指向療法の進行時に再生検と拡張された分子検査を考慮し、特に後続の標的療法や免疫療法を検討する際には。

– 空間的に解決された耐性プログラム（EMT/PD-L1、ERAD、CLDN18.2の高発現、HLA/免疫の喪失、代謝の変化）に基づいて患者を層別化し、合理的な組み合わせ（HER2阻害+PD-1/PD-L1阻害剤、CLDN18.2薬、プロテオスタシスや代謝の調節剤）をテストする臨床試験を設計します。

– ERADの活性化とOXPHOSの亢進が耐性に因果関係を持つことの機能的検証を行い、薬理学的脆弱性を特定します。

– 空間トランスクリプトミクスとプロテオミクス技術を前向き研究に統合し、標的療法中の腫瘍エコシステムの変化を捉えます。