テストステロン誘導性好中球および単球増加と血栓塞栓症リスクの関連：TRAVERSE試験からの洞察

ハイライト

• テストステロン補充療法（TRT）は、心血管リスク因子を持つ低ゴナド症男性において、循環好中球および単球数を有意に増加させ、リンパ球および血小板を減少させます。
• TRT中の好中球および単球の増加は、静脈血栓塞栓症（VTE）および主要な心血管イベント（MACE）のリスク増加と関連しています。
• 基線および治療中の好中球および単球数は、心血管リスクの独立した予測因子となっています。
• 白血球サブタイプの臨床監視は、TRTを受けている低ゴナド症男性のリスク評価に統合されるべきです。

背景

低ゴナド症は、血清テストステロンレベルが低いことを特徴とし、世界中で何百万人もの男性に影響を与え、疲労、性的欲求低下、筋肉量の低下などの症状を引き起こします。テストステロン補充療法（TRT）は、生理学的なテストステロンレベルを回復し、臨床症状を改善する標準的な治療法ですが、心血管安全性プロファイルに関する懸念が継続しています。特に、白血球および血小板数の増加が悪性心血管アウトカムとの疫学的な関連があるためです。

以前の疫学研究では、好中球および単球を含む白血球数の増加が、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症などの心血管イベントの予測因子であることが示されています。しかし、TRTが白血球サブタイプおよび血小板に与える影響、ならびにそれに伴う血栓塞栓症リスクへの影響はまだ完全には定義されていません。

主要な内容

TRAVERSE試験の設計と対象者

TRAVERSE試験（NCT03518034）は、45-80歳の低ゴナド症または心血管疾患（CVD）の確立または高リスクのある5,204人の男性を対象とした多施設、無作為化、プラセボ対照試験です。参加者は経皮テストステロンゲルまたはプラセボゲルを毎日投与され、最大5年間のフォローアップが行われました。この堅牢な試験設計により、TRTの白血球サブタイプ（好中球、単球、リンパ球）および血小板に対する影響、ならびにそれらが血栓塞栓症エンドポイントとどのように関連しているかを厳密に評価することができました。

TRTによる白血球および血小板数の影響

TRTは、プラセボと比較して、循環好中球および単球数を統計的に有意に増加させました。一方、リンパ球および血小板数はテストステロン群で有意に減少しました。これらの結果は、TRTが免疫細胞のホメオスタシスを特定的に調整し、先天性免疫活性化パスウェイを促進することを示唆しており、観察された血管リスクの一部を説明している可能性があります。

白血球変化と血栓塞栓症イベントの関連

重要なことに、TRT中の好中球および単球の増加は、静脈血栓塞栓症（VTE）のリスク増加と関連していました。具体的には、好中球の1標準偏差の増加は、VTEリスクに対するオッズ比（OR）が1.32（95％CI 1.01-1.73）、単球は1.39（95％CI 1.08-1.79）であり、治療割り当てとは無関係でした。

さらに、基線および治療中の好中球および単球数は、TRTを調整した後も、主要な心血管イベント（MACE）を独立して予測しました。基線の好中球および単球のORはそれぞれ1.18と1.16、治療中の値はそれぞれ1.25と1.18であり、これらの白血球サブタイプの予後価値が強調されました。

臨床的文脈と機構的洞察

テストステロン、免疫調整、血栓塞栓症リスクの相互作用は複雑です。テストステロンは、好中球および単球の骨髄形成と動員を促進する可能性があり、これらは血管炎症、内皮機能不全、凝固系活性化に関与する細胞として知られています。これらの白血球は、塞栓症やプラーク不安定化を促進するサイトカインを分泌し、接着分子を発現します。

興味深いことに、TRTによるリンパ球および血小板の減少は、補償的または規制的なメカニズムを反映しているかもしれませんが、全体的な効果は、好中球および単球の増加を通じてプロトロンボティックリスクを促進します。この免疫細胞プロファイルは、内皮損傷と凝固カスケードの活性化を悪化させ、脆弱な男性におけるVTEおよびMACEの発生率を高める可能性があります。

内皮前駆細胞に関する補完的証拠

以前の研究（例：Cirillo et al., Andrology 2013）によると、TRTは循環内皮前駆細胞（EPC）を増加させる可能性があります。EPCは内皮修復と血管ホメオスタシスを助けるため、このパラドックスは、TRTが内皮修復に対する潜在的な有益効果と先天性免疫細胞に対する悪性プロ炎症効果の両方を持つことを示し、臨床的なリスク・ベネフィット分析が必要であることを示唆しています。

専門家コメント

TRAVERSE試験は、TRTが白血球サブタイプを有意に調整し、血栓塞栓症リスクに臨床的に重要な影響を与えるという強力な証拠を提供しています。これらの知見は、単純なテストステロン曝露だけでなく、特定の免疫細胞変化が悪性血管イベントと関連していることを示す新パラダイムを示しています。

現在の臨床ガイドラインは、症状改善が見られる明確な低ゴナド症に対してTRTを推奨しています。しかし、好中球および単球数の増加とVTE/MACEとの関連性は、特に既存の心血管リスクのある男性において、慎重な血液学的監視と個別化されたリスク層別化を必要とします。

さらなる機構的研究が必要で、テストステロンが骨髄系細胞の増殖と活性化を促進するメカニズムを解明する必要があります。炎症と凝固のクロストークがTRT関連心血管リスクに果たす役割は、翻訳研究の焦点となるべきです。

さらに、白血球サブタイプの監視を臨床実践に統合することで、患者選択を精緻化し、用量調整や併用抗血栓予防などの治療決定を支援することができます。

結論

心血管リスクのある低ゴナド症男性におけるテストステロン補充療法は、循環好中球および単球を増加させ、これは静脈血栓塞栓症および主要な心血管イベントリスクの増加と独立して相関しています。この証拠は、医師がTRTを管理する際に、従来のリスク要因とともに白血球プロファイルを監視する必要性を強調しています。症状改善と血栓血管リスクのバランスを取るためには、個別化された評価が必要であり、これはTRTの処方およびフォローアッププロトコルに影響を与える可能性があります。

将来の研究は、分子メカニズムを詳細に解明し、悪性イベントの予測バイオマーカーを特定し、この高リスク集団でのTRT安全性を最適化するためのガイドラインを開発することを目指すべきです。

参考文献

• Gagliano-Jucá T, Pencina KM, Shang YV, Travison TG, Lincoff AM, Nissen SE, Artz AS, Li X, Chan A, Patel R, Miller MG, Bhasin S. テストステロン誘導性好中球および単球数増加と血栓塞栓症イベントの関連：TRAVERSE試験. Am Heart J. 2025 Oct;288:77-88. doi: 10.1016/j.ahj.2025.04.004. PMID: 40246046; PMCID: PMC12145252.
• Cirillo F, et al. テストステロン補充療法は晩発性低ゴナド症男性の循環内皮前駆細胞数を増加させる. Andrology. 2013 Jul;1(4):563-9. doi: 10.1111/j.2047-2927.2013.00086.x. PMID: 23653307.
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