脳卒中後の抗発症療法：エスリカルバゼピン酢酸塩による発作予防の影響評価

序論：脳卒中後ケアの未充足なニーズ

脳卒中後のてんかん（PSE）は、虚血性脳卒中と出血性脳卒中の最も深刻な長期合併症の一つです。急性症状性発作は血管イベント発生後1週間以内に起こりますが、慢性てんかんの発症には抗発症という複雑な生物学的過程が関与します。現在、臨床ガイドラインでは、てんかんを予防するために抗けいれん薬（ASMs）の予防的な使用を推奨していません。これは、現行の薬剤が病態の進行を変えるのではなく、単に症状を抑制するだけであるという証拠の不足が主な理由です。

エスリカルバゼピン酢酸塩（ESL）は、1日に1回投与される電位依存性ナトリウムチャネルブロッカーで、チャネルの不活性状態を標的とします。前臨床モデルでは、その神経保護作用と抗発症作用の可能性が示されています。BIA-2093-213試験は、ESLの早期介入が高リスク患者の無誘因発作のリスクを変更できるかどうかを決定する重要な一歩となっています。

研究のハイライト

– 第2a相試験では、検証されたリスクスコア（SeLECTおよびCAVE）を使用して、脳卒中後のてんかんの高リスク患者を特定しました。
– エスリカルバゼピン酢酸塩群とプラセボ群の6ヶ月時点での主要複合評価項目（発作、死亡、または脱落）に統計的に有意な差は見られませんでした。
– 試験は、参加者の募集が遅延したことや、新型コロナウイルス感染症の世界的影響により、統計的に力不足となり、信頼区間が広くなりました。
– 安全性データは、エスリカルバゼピン酢酸塩が一般的に耐容性が良好であることを確認しましたが、医師は低ナトリウム血症を監視する必要があります。

背景と疾患負担

脳卒中後のてんかんは、すべての脳卒中生存者の約5%から15%に影響を与え、大規模な皮質損傷、脳内出血（ICH）、または早期急性発作のある患者のリスクが著しく上昇します。PSEの臨床的負担は非常に大きく、機能的回復が悪化し、死亡率が上昇し、生活の質が低下することがあります。

「真の抗発症薬」——発症したてんかんの焦点を予防するのではなく、結果として生じる発作を単に治療するもの——を見つけることは、神経学の聖杯でした。前臨床証拠は、ESLが脳卒中によって引き起こされるハイパーエキサイトビリティにつながる分子カスケードを妨げる可能性があることを示唆しており、これが概念実証試験の有力な候補となっています。

研究デザインと方法論

BIA-2093-213試験は、探索的、概念実証、第2a相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験でした。最近急性虚血性脳卒中または脳内出血を経験した高リスク成人集団を対象としました。

患者選択とリスク分類

参加者は、特定の臨床的マーカーに基づいて高リスクの患者を選定しました：
– 虚血性脳卒中：SeLECTスコアが5以上（脳卒中の重症度、大動脈粥腫、早期発作、皮質関与、MCA領域）。
– 脳内出血：CAVEスコアが2以上（皮質関与、年齢、出血量、早期発作）。

介入とフォローアップ

患者は1:1で、1日に800 mgのエスリカルバゼピン酢酸塩または一致するプラセボを30日の治療期間中に投与されました。無作為化は脳卒中発症後96〜120時間以内に行われました。治療期間後、患者は17ヶ月間追跡され、無誘因発作の発症を確認しました。

評価項目

主要評価項目は、無作為化後6ヶ月以内に初めて無誘因発作を経験した患者の割合、死亡、または何らかの理由で試験から脱落した患者の割合の複合評価項目でした。

主要な知見と結果

ヨーロッパとイスラエルの19の大学病院で125人の患者が無作為化されました（ESL群62人、プラセボ群63人）。

効果評価

6ヶ月時点で、エスリカルバゼピン酢酸塩群の61人の患者のうち17人（28%）が、プラセボ群の62人の患者のうち23人（37%）が主要評価項目を経験しました。ESL群のイベント発生率は数値的には低かったものの、統計的に有意な差は見られませんでした（オッズ比 [OR] 0.66；95% CI 0.31–1.40；p=0.37）。信頼区間が広いことから、サンプルサイズが限られており、試験が予防効果を明確に検出するための統計的力が不足していたことが示されました。

安全性と耐容性

両群の82%で治療に関連する有害事象（TEAEs）が報告されました。ただし、特定の副作用は変動しました：
– 低ナトリウム血症：ESL群の8%に対して、プラセボ群の2%で報告されました。これはナトリウムチャネルブロッカーの既知の副作用です。
– 眩暈：ESL群の5%で発生し、プラセボ群では発生しませんでした。
– 重大なTEAEs：ESL群の20%とプラセボ群の21%で報告されました。特に、ESL群で5件の死亡が発生しましたが、研究者によるとこれらは試験薬とは関係ないと判断されました。

専門家のコメント：データの解釈

この試験が統計的有意性に達しなかったことは、その実行可能性と実施時の異常な状況を通じて捉えるべきです。新型コロナウイルス感染症の大流行により、募集が大幅に阻害され、最終的に力不足の試験となりました。

メカニズム的な観点から、30日の治療期間が重要な変数である可能性があります。脳卒中後の発症プロセスは数ヶ月または数年に及ぶことがあります。試験は急性期の「プリミング」フェーズでの介入を目指していましたが、より長い治療期間やより大きなサンプルサイズが異なる結果をもたらすかどうかは依然として不明です。

しかし、SeLECTスコアとCAVEスコアの使用は大きな成果です。これにより、「高リスク」人口を成功裏に特定できることを示しており、これにより将来の抗発症試験が経済的にも科学的にも実現可能となります。このような分類なしでは、治療効果を見出すために必要な患者数は極めて多すぎます。

結論：今後の研究の基盤

BIA-2093-213試験は、エスリカルバゼピン酢酸塩が脳卒中後のてんかんを予防するという決定的な証拠を提供しませんでしたが、神経学界に道筋を示しました。急性期脳卒中設定における抗発症研究が実現可能であり、リスクスコアリングツールが患者選定に有効であることを確認しています。

今後の研究は、より大きく、適切に力が与えられたコホートと、おそらく治療期間の変動に焦点を当てるべきです。現時点では、臨床実践は変わりませんが、次世代の予防的なてんかん試験への扉がより広く開かれています。

資金提供と臨床登録

この研究はBIALによって資金提供されました。EudraCTデータベースに登録されており、登録番号はEudraCT 2018-002747-29です。

参考文献

1. Koepp MJ, Trinka E, Mah YH, et al. Safety and efficacy of eslicarbazepine acetate for seizure prevention in patients with stroke at high risk of developing post-stroke epilepsy: a proof-of-concept, phase 2a, randomised, double-blind, placebo-controlled antiepileptogenesis trial. The Lancet Neurology. 2026;25(3):256-267. PMID: 41722592.
2. Galovic M, et al. The SeLECT score: Predicting seizures after ischemic stroke. JAMA Neurology. 2018;75(12):1456-1463.
3. Haapaniemi E, et al. Risk of epilepsy after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2014;45(6):1747-1751.