注目ポイント
- 転写因子SOX9は、胃の化生性進展における主要な役割を担うspasmolytic polypeptide-expressing metaplasia（SPEM）細胞で高度に発現していた。
- マウスモデルにおけるSox9の遺伝学的欠失は、主細胞のSPEM細胞への脱分化・転換を阻止し、化生および発癌を停止させた。
- 化生進展および間質細胞のリクルートに関与する、TOP2A陽性の特異的SPEMサブ集団はSOX9に依存していた。
- SOX9が駆動するSPEMの可塑性は、胃癌リスクを軽減し得る新規かつ有望な治療標的となる。
研究背景
胃癌（gastric cancer, GC）は、依然として世界的な重要な公衆衛生上の課題であり、がん関連死亡の主要な原因の一つに数えられる。その発症には通常、よく特徴づけられた前悪性胃粘膜変化の連鎖が先行し、その中でも幽門腺化生、特にspasmolytic polypeptide-expressing metaplasia（SPEM）は重要な前駆病変として認識されている。SPEMは胃主細胞の脱分化・転分化によって生じ、この過程は細胞可塑性を示すものであり、最終的には胃粘膜における腫瘍性形質転換に寄与する。現時点では、この初期の化生過程を特異的に標的として胃癌進展を予防する有効な治療戦略は存在せず、未充足の臨床ニーズが明らかである。
研究デザイン
Guentherらの研究では、SPEM細胞で過剰発現する転写因子SOX9の胃発癌における役割を解明するため、精緻なマウス遺伝学的モデルが用いられた。条件付きSox9ノックアウトマウスとして、粘膜障害後の化生を解析するGIFrtTA/+;TetO-CreTg/+;Sox9flox/flox（GCS）と、癌発生進展を評価するGIFrtTA/+;TetO-CreTg/+;LSL-KrasG12DTg/+;Sox9flox/flox（GCKS）の2系統が作製された。Sox9欠失の影響は、免疫蛍光法および最先端の単一細胞RNAシーケンス（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）を用いて解析された。ヒト胃組織マイクロアレイにより、臨床的妥当性の確認も行われた。さらに、SPEMオルガノイドを用いて、系譜可塑性を制御するSOX9下流の調節遺伝子が同定された。
主な結果
SPEM細胞におけるSOX9発現
本研究では、ヒトおよびマウスの化生性胃組織のいずれにおいてもSPEM細胞でSOX9発現の上昇が確認され、ヒト疾患との関連性が示された。
SOX9欠失が化生形成に及ぼす影響
SOX9を欠損した主細胞は、急性および慢性の胃障害に応答してSPEM細胞へ転分化することができなかった。これは化生の開始を阻止する重要なブロックを意味し、SOX9が最初期の細胞変換段階に不可欠であることを示している。
SOX9と胃発癌
Kras駆動型GCKSモデルでは、SOX9ノックアウトにより化生の進行から胃癌への移行が著明に抑制された。特に、scRNA-seqで同定されたTOP2A発現を伴う特徴的SPEMサブ集団は消失しており、この集団は化生進展および線維芽細胞のリクルートに関与すると考えられていた。正常な胃細胞系譜が回復していたことから、SOX9欠失により腫瘍化へ向かう病的進展が実質的に遮断されたことが示唆された。
SOX9制御遺伝子の同定
オルガノイド研究により、細胞系譜可塑性の制御に関与するSOX9の下流標的候補遺伝子が明らかになり、SOX9がどのようにして化生表現型とその進展を統御するのかについて分子レベルの知見が得られた。
専門家コメント
本研究は、化生移行における細胞可塑性のマスター制御因子としてSOX9を同定することで、胃発癌に対する理解を一段と前進させた。結果は、SPEM細胞系譜の進展にSOX9が機能的に必須であることを示し、細胞可塑性を阻害することが初期がん発生を遮断し得るという概念を裏付けている。一方で、SOX9は正常組織の恒常性維持にも関与するため、治療応用には慎重な評価が求められる。今後は、SOX9阻害による有害作用の可能性を検討しつつ、標的特異性の最適化を進める必要がある。
結論
Guentherらは、SOX9が駆動するSPEMの可塑性が、胃化生の病態形成と進展、ならびにその後の胃癌発生に不可欠であることを示す強い証拠を提示した。SOX9、またはその下流シグナル経路を治療標的とすることは、最も早期の化生変化を抑制することで胃癌を予防する革新的戦略となり得る。このアプローチは、これまで標的化されていなかった重要な初期段階で胃発癌を遮断する、精密医療の有望な新規道筋を開くものである。
資金提供およびClinicalTrials.gov
原著論文はGastroenterology誌に掲載されたが、抄録内に特定の資金提供に関する記載はなかった。臨床試験の報告はない。臨床応用の可能性を検討するため、さらなる研究が必要である。
参考文献
Guenther AA, Ruelas A, Caldwell B, Cho Y, Zhang C, Jang B, Duncan BC, Romero-Gallo J, Busada JT, Peek R, Choi E. SOX9-driven SPEM cell lineage plasticity is a potential therapeutic target that mitigates risk of metaplastic progression to gastric cancer. Gastroenterology. 2026 Jul 14; PMID: 42448241.
Additional relevant literature:
– Mills JC, Goldenring JR. Chronic inflammation and gastric cancer: cell plasticity, stem cells, and differentiation as origins of neoplasia. Annu Rev Pathol. 2017;12:27-53.
– Nomura S, Yamaguchi T, Honda S, et al. Single-cell transcriptome analysis reveals plasticity and heterogeneity of gastric mucosal cells in premalignant lesions. Gut. 2021;70(9):1745-1757.