注目ポイント
1. 東アジア集団を対象としたゲノムワイド関連解析（Genome-wide Association Study, GWAS）により、4、5、6、11番染色体上の主要な特発性肺線維症（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）リスク遺伝子座が同定され、既報の欧州集団の遺伝子座と一致した。
2. IPFの主要な遺伝的危険因子であるMUC5Bプロモーター変異は東アジア人にも認められ、その出現は欧州由来の混血とは独立している。
3. MUC5Bを除く共通変異は、東アジア集団におけるIPFリスクの約25％を説明する。
4. 本研究結果は、祖先集団を超えてIPFの背景にある遺伝的機序が保存されていることを示唆しており、共通の病態生物学と集団横断的な治療戦略の可能性を支持する。
研究背景
特発性肺線維症（IPF）は、肺組織に過剰な瘢痕化を来す進行性かつ最終的に致死的な間質性肺疾患である。本疾患は主として高齢成人に発症し、呼吸不全に至る。環境因子および臨床的リスク因子に関する理解は進展しているものの、IPFの正確な病因はいまだ明らかではない。近年、遺伝的素因が疾患感受性および進行における重要な構成要素であることを示す証拠が増えている。
これまでの遺伝学的研究は主として欧州系集団で実施されており、MUC5B座位を含むIPFリスク関連の複数の共通変異および稀少変異が同定されている。しかし、対立遺伝子頻度や集団史が大きく異なる東アジア祖先集団におけるIPFの遺伝学的構造については、十分に検討されていない。このギャップは、IPF病態の世界的な包括的理解を妨げ、包摂的な精密医療アプローチの開発を制限している。
研究デザイン
本研究は、日本および韓国の東アジア祖先患者コホートを用いたゲノムワイド関連解析（GWAS）であり、IPF患者1026例と非罹患者対照1723例を対象とした。両コホートで独立にGWAS解析を実施した後、統計学的検出力を高めるために結果を統合したメタ解析を行った。
遺伝子型データは、既報の欧州研究でIPFとの関連が示された既知の座位に重点を置きつつ、全ゲノムにわたる共通変異について解析された。さらに、単一塩基多型（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）に基づく遺伝率を推定するために制限付き最尤法（Restricted Maximum Likelihood, REML）を用い、疾患リスクに対する共通遺伝変異の寄与割合を評価した。また、11番染色体におけるローカル祖先推定を実施し、東アジア人におけるMUC5Bリスクアレルが欧州集団からの遺伝子流入に由来するかどうかを検討した。
主要所見
本研究では、東アジア人におけるIPFリスクと有意に関連する4つの染色体座位が同定され、いずれも欧州人で以前に報告された座位と正確に一致した。
- 4番染色体（FAM13A, rs7690839）: この座位はゲノムワイド有意水準に達し、祖先集団を超えたIPF感受性における役割が確認された。
- 5番染色体（TERT, rs7734992）: テロメラーゼ逆転写酵素遺伝子の変異は、IPFおよびテロメア生物学との関連が以前から示されており、リスク上昇と関連していた。
- 6番染色体（DSP, rs2076295）: 上皮の完全性維持に関与するデスモプラキン遺伝子の変異は、東アジア人においても同様に疾患リスクに寄与していた。
- 11番染色体（MUC5B, rs35705950）: MUC5Bプロモーター変異は、依然としてIPFリスクと関連する最も強固な共通変異であり、その効果量とリスクアレル頻度は欧州データとは異なるものの、高い相関を示した。
注目すべきことに、解析により、東アジア人におけるMUC5Bリスクアレルの存在は欧州由来の混血に起因するものではなく、むしろ独立に生じたか、あるいはこの集団内に長期間存在していた可能性が示された。
遺伝率推定では、MUC5B変異を除外した場合、共通遺伝変異がこれらの東アジアコホートにおけるIPFリスクの約25％を説明することが示され、主要既知アレル以外の多遺伝子要因の大きな寄与が裏づけられた。
専門家コメント
本研究は、人口学的・進化学的差異が存在するにもかかわらず、IPFの遺伝的リスク構造が東アジア人集団と欧州人集団で大部分共有されていることを示す強力な証拠を提示している。祖先集団をまたいで類似の病態機序を理解することは、遺伝学的知見および新規治療標的のトランスレーショナルな意義を高める。
一方で、対立遺伝子頻度と効果量の差異は、疾患リスクを正確にモデル化し、臨床的リスク予測に反映するために、多様な集団を含む包括的な遺伝学研究の重要性を示している。本報告はまた、MUC5B関連リスクの複雑性を示し、集団特異的な進化史の存在を示唆している。
限界として、欧州コホートと比較するとサンプルサイズが相対的に小さく、集団特異的変異や稀少変異の関連を検出する検出力に影響した可能性がある。原因変異とその生物学的影響を明らかにするためには、全ゲノムシーケンシングおよび機能解析を統合したさらなる研究が不可欠である。
結論
本包括的GWASにより、特発性肺線維症の遺伝的リスク座位は東アジア人集団と欧州人集団の間で保存されていることが確認された。FAM13A、TERT、DSP、MUC5B各座位における関連の再現は、共通の遺伝的病因を示唆する一方で、対立遺伝子分布および効果量の差異は、臨床実践における個別化されたリスク評価の必要性を示している。
これらの知見は、国際的な共同遺伝学研究の重要性を一層強調するとともに、この壊滅的疾患の理解と管理を公平に進展させるため、IPF研究に多様な集団を組み込む必要性を示している。
資金提供および臨床試験
本研究は、日本、韓国、米国にまたがる複数機関の共同研究として支援された。具体的な資金提供元および試験登録番号は抄録には記載されていないが、原著論文には記載されている可能性が高い。
参考文献
1. Peljto AL, Furusawa H, Puthenvedu D, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis risk loci in East Asian populations mirror those of European populations. Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(7):1522-1532. PMID: 42085270.
2. Fingerlin TE, Murphy E, Zhang W, et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for pulmonary fibrosis. Nat Genet. 2013;45(6):613-620.
3. Seibold MA, Wise AL, Speer MC, et al. A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011;364(16):1503-1512.