ハイライト
1. 寛解への影響なし
Graves’ Selenium Supplementation (GRASS) 試験は、毎日の200 µgのセレン補給がプラシーボと比較して非寛解率を低下させなかったことを示しました。オッズ比 (OR) 1.0は、抗甲状腺薬中止後の正常な甲状腺機能 (euthyroidism) の達成において治療効果がないことを明確に示しています。
2. 生活の質の変化なし
ThyPRO患者報告アウトカムツールを使用した連続評価では、セレンを受けた患者とプラシーボ群の間で、生活の質のどの尺度にも改善が見られませんでした。
3. 免疫学的な中立性
Graves病の活動性の指標である甲状腺刺激ホルモン受容体抗体 (TRAb) 水準は、18か月または試験終了時のフォローアップ訪問で、両群間に有意な違いはありませんでした。
背景：甲状腺健康におけるセレンの役割
Graves病は、甲状腺刺激ホルモン受容体 (TRAb) に対する抗体の生成を特徴とする自己免疫疾患であり、甲状腺機能亢進症を引き起こします。過剰な甲状腺ホルモンの全身的な影響以外にも、この病気は患者の生活の質 (QoL) に大きな負担をかけ、Graves眼症のリスクを伴います。標準的な治療は、メトトレゾールやプロピルチウラシルなどの抗甲状腺薬 (ATD) を使用することですが、ATD中止後の再発率は高く、しばしば50%以上になります。
セレンは、甲状腺に高濃度で存在する必須微量元素です。グルタチオンペルオキシダーゼ (GPx)、チオレドキシン還元酵素、ヨードチロニン脱ヨード酵素などのセレノタンパク質の重要な成分として機能します。これらの酵素は、抗酸化防御と甲状腺ホルモン代謝に重要な役割を果たします。酸化ストレスがGraves病の病態の一因であることが知られているため、医師たちは長年にわたり、セレン補給が免疫調節効果をもたらし、寛解率の向上や患者の幸福感の改善につながる可能性があると考えてきました。
欧州Graves眼症グループ (EUGOGO) は、軽度のGraves眼症に対して臨床的証拠に基づいてセレンを推奨していましたが、一般的なGraves病の甲状腺機能亢進症、特に甲状腺機能亢進状態自体の寛解に関する有効性については議論の余地がありました。GRASS試験は、この臨床的な不確実性を高レベルの証拠で解決するために設計されました。
研究デザイン：GRASS試験の方法論
Graves’ Selenium Supplementation (GRASS) 試験 (NCT01611896) は、デンマークで実施された二重盲検、プラシーボ対照、多施設共同ランダム化臨床試験でした。2012年12月から2018年12月まで、新規診断されたGraves病の甲状腺機能亢進症患者430人を対象に募集が行われました。
介入と比較群
参加者は、毎日200 µgのセレン酵母または一致するプラシーボ錠を摂取するように無作為に割り付けられました。この介入は、標準的な抗甲状腺薬治療の追加療法として行われました。介入期間は、ATD中止の具体的なタイミングにより24か月から30か月までで、セレンの効果が薬物後期間で観察できるように設定されました。
主要評価項目と定義
主要評価項目は、「非寛解」の参加者の割合でした。これは厳密に次のように定義されました：
- 介入の最後の12か月中、ATDが必要な継続的な状態。
- TSH < 0.1 mIU/Lの甲状腺機能亢進状態が持続している。
- 放射性ヨウ素や甲状腺切除術などの確定的な破壊療法への紹介。
副次評価項目には、甲状腺特異的なThyPROアンケートによる健康関連生活の質の測定と、TRAb水準を含む生化学的マーカーが含まれました。ThyPROツールは、甲状腺腫症状、甲状腺機能亢進症症状、疲労感、感情的影響など、複数の領域を評価します。
主要な知見：すべての領域での中立的な結果
試験結果は、この集団におけるセレン補給の効果がないことを示す一貫性のあるものでした。
寛解率
430人の参加者の中で、セレン群では118人 (54.6%)、プラシーボ群では114人 (53.3%) に非寛解が観察されました。計算されたオッズ比 (OR) は1.0 (95% CI 0.7 ～ 1.5; p=0.98) で、セレンが寛解率の統計的に有意な改善や臨床的に意味のある改善をもたらしていないことを示しています。これは、セレンがこの用量でGraves病の甲状腺機能亢進症の病態を十分に変化させるのに十分でないことを示唆しています。
生活の質 (QoL)
ThyPRO評価は、試験を通じて患者の経験を詳細に示しました。興味深いことに、QoLは診断時から甲状腺機能正常状態に達するまでに著しく改善しましたが、セレン群とプラシーボ群の間には差がありませんでした。試験終了時には、両群の参加者のQoLは一般人口と同等でした。これは、標準的な治療がQoLの回復を効果的に支えているが、セレンがその回復に追加的な効果をもたらさないことを示しています。
生化学的および免疫学的マーカー
重要な副次的な関心事は、セレンが甲状腺刺激ホルモン受容体抗体の消去を加速するかどうかでした。しかし、18か月時点と試験終了時のフォローアップ訪問で、TRAb水準は両群間で類似していました。これは、TRAb水準がGraves病の再発リスクの強い予測因子であることを考慮すると、主要な臨床的アウトカムと一致しています。
専門家のコメント：結果の文脈化
GRASS試験の結果は、内分泌学の実践にとって重要です。長年にわたり、多くの患者や一部の医師は、甲状腺治療の「自然な」補助療法としてセレンに頼ってきました。ここでの効果の欠如は、特にデンマークが伝統的にセレン摂取量が比較的低い地域とされることを考えると、特に目立ちます。セレンが効果を発揮するなら、境界線的なセレン状態を持つ人口で効果が見られると思われました。しかし、この設定でも失敗したことは、セレンがGraves病の甲状腺機能亢進症の治療的な「魔法の弾丸」ではないことを強く示唆しています。
Graves眼症との区別
これらの結果をGraves眼症 (GO) の管理と区別することは重要です。Marcocciらの以前の研究では、軽度のGO患者において、セレンが目の症状と生活の質を改善することが示されています。GRASS試験は、その主な焦点が甲状腺機能亢進状態と甲状腺寛解であったため、特定の眼科的アウトカムではなく、Graves病の大部分の患者が有意な眼症を持っていない場合、セレンのルーチン使用は高品質の証拠によって支持されていません。
安全性と公衆衛生
セレンは一般的に安全ですが、慢性の高用量補給は、2型糖尿病や毛髪や爪の変化などのセレノーシス症状を含むリスクがなくなりません。効果がないことから、軽微な副作用や患者の財政的負担の可能性を考えると、セレン補給の推奨は正当化しづらいです。
結論：臨床実践の変化
GRASS試験は、新規診断されたGraves病の甲状腺機能亢進症患者において、標準的な抗甲状腺薬治療に毎日200 µgのセレン補給を追加しても、寛解率や生活の質を改善しないという高品質の無作為化証拠を提供しています。この研究は十分な検出力があり、厳密に実施され、長年の臨床的な疑問に明確な答えを提供しています。
医師にとっては、明確な教訓があります。甲状腺機能の改善やGraves病の寛解の可能性を高めるために、セレンをルーチンで推奨すべきではありません。軽度のGraves眼症の治療にはまだ有用ですが、一般的な甲状腺機能亢進症の管理においては、その使用を避けるべきです。将来の研究は、深刻なセレン欠乏症を持つ特定のサブグループが利益を得るかどうかに焦点を当てるかもしれませんが、一般的な患者集団においては、標準的なATD治療が医療管理の中心となるでしょう。
資金源とClinicalTrials.gov
GRASS試験は、デンマーク独立研究評議会やノボ・ノルディスク財団からの助成金を含むさまざまな助成金によって支援されました。この研究は、ClinicalTrials.govに登録されており、識別子はNCT01611896です。
参考文献
- Cramon PK, et al. Selenium supplementation in individuals with newly diagnosed Graves’ hyperthyroidism: A double-blind, multi-centre RCT. Eur Thyroid J. 2025. doi: 10.1530/ETJ-25-0264.
- Marcocci C, et al. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931.
- Watt T, et al. The thyroid-related quality of life measure ThyPRO has good responsiveness and ability to detect relevant clinical changes. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3708-3717.
- Winther KH, et al. Selenium in thyroid disorders — essential knowledge for clinicians. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(3):165-176.