注目ポイント
– 初期肺血管疾患（pulmonary vascular disease, PVD）に対するriociguat治療は、24週間にわたりプラセボと比較して肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance, PVR）を有意に低下させた。
– 本試験は、結合組織疾患に関連する肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension, PAH）を有する女性が大半を占める集団で実施された。
– 副次評価項目および探索的評価項目では傾向は認められたが、統計学的に有意な改善は示されなかった。
– riociguatの忍容性は良好であり、治療関連の重篤な有害事象は報告されなかった。
研究背景
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺血管抵抗の上昇により右心不全および早期死亡に至る進行性の血管疾患である。血管拡張および血管リモデリングを標的とするPAH治療は進歩しているものの、これまでの臨床試験の多くは、中等度から重度の確立した病態を有する患者に焦点を当ててきた。軽度の平均肺動脈圧（mean pulmonary arterial pressure, mPAP）上昇と肺血管抵抗（PVR）の軽度上昇によって同定される初期肺血管疾患（PVD）は、早期介入により病勢進行を抑制または遅延し、長期転帰を改善できる可能性があるにもかかわらず、十分に検討されていない。
riociguatは可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であり、一酸化窒素シグナル伝達を増強して血管拡張を誘導し、確立したPAHにおいて有効性が示されている。しかし、初期PVDにおける有効性および安全性は体系的に検討されていない。本試験は、特に結合組織疾患に関連するPAHを有する患者を含む初期PVD患者におけるriociguatの血行動態および機能的指標への影響を評価することを目的とした。結合組織疾患関連PAHの患者群は、病勢進行および罹病リスクが特に高い集団である。
研究デザインと方法
本前向き、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、第IIa相試験では、以下の2つの血行動態基準で定義される初期肺血管疾患を有する成人を登録した。(1) mPAP ≥25 mmHgかつPVR ≥2かつ<3 Wood Units（WU）、または(2) mPAP 21以上<25 mmHgかつPVR ≥2 WU。これらの閾値は、初期の病的変化を示唆する境界域または軽度上昇の肺圧および抵抗を反映している。
適格参加者はriociguat群またはプラセボ群に1:1で無作為化され、24週間投与を受けた。主要有効性評価項目は、右心カテーテル検査により測定したベースラインから24週までのPVR変化であり、肺血管負荷の直接評価を反映する。階層的に評価された副次評価項目には、心係数（心臓の拍出効率の指標）、総肺血管抵抗、肺拡散能（carbon monoxide diffusing capacity, DLCO）、6分間歩行距離（6-minute walking distance, 6MWD）、WHO機能分類、およびquality of life（QoL）指標の変化が含まれた。さらに、潜在的機序およびより広範な臨床的影響を探索するため、追加の探索的バイオマーカーおよび各種指標も記録された。安全性データは試験期間を通じて収集された。
主な結果
事前スクリーニングを受けた261例のうち、厳格な適格基準を満たして無作為化されたのは35例であり、女性が97%を占め、平均年齢は65.5歳であった。大半の患者（77.1%）は結合組織疾患関連PAHを有しており、これは早期介入試験では比較的組み入れが少ない高リスク亜集団を反映している。32例が試験を完了した。
主要評価項目： riociguatはプラセボと比較してPVRを統計学的に有意に低下させた。PVRの平均変化量は、riociguat群で-0.73 ± 0.67 WU、プラセボ群で-0.02 ± 0.67 WUであり、プラセボ調整後で27%の低下に相当した（p=0.043）。この結果は、riociguatが初期病期における肺血管負荷を有効に低下させることを示唆する。
副次評価項目： 24週時点で、心係数、総肺血管抵抗、DLCO、6MWD、WHO機能分類、QoLのいずれにおいても、治療群間に統計学的有意差は認められなかった。ただし、症例数の少なさと、ベースラインでの機能状態が比較的保たれていたことが、変化検出能力を制限した可能性がある。
探索的評価項目： 心拍出量はriociguat群で改善傾向を示した（平均変化量 0.35 ± 0.86 L/min vs プラセボ群 -0.19 ± 0.75 L/min; p=0.084）ことから、さらなる検討に値する有望な血行動態効果が示唆された。
安全性： riociguatの忍容性は良好で、報告された有害事象は軽度から中等度にとどまった。治療関連と判断された重篤な有害事象は認められず、本初期病期集団における安全性プロファイルが支持された。
専門家コメント
本第IIa相試験は、特に結合組織疾患関連PAHが大半を占める集団において、初期肺血管疾患に対するriociguatの安全性と有効性を支持する重要な予備的エビデンスを提供する。得られたPVR低下は臨床的に意義があり、PVR上昇は右室後負荷および病勢進行の主要な規定因子である。
一方で、本研究には結論を慎重に解釈すべき限界がある。小規模コホートであるため、副次評価項目および臨床転帰の探索における統計学的検出力は限定される。また、高齢女性および結合組織疾患患者の比率が高いことから、他のPVDまたはPAHの病因への一般化可能性は制限される可能性がある。さらに、24週間という治療期間では、機能改善やQoLの変化を十分に捉えられなかった可能性がある。
これらの結果は、可溶性グアニル酸シクラーゼを標的として一酸化窒素シグナル伝達と血管拡張を改善するriociguatの作用機序と生物学的に整合する。PVDに対する早期介入は疾患経過を修飾し得るが、これらの利益を確認し、臨床転帰の改善を確立するためには、今後より大規模かつ長期の研究が必要である。
結論
ESRA第IIa相試験は、riociguatが初期肺血管疾患患者、主として結合組織疾患関連PAH患者において、肺血管抵抗を有意に低下させる安全な治療選択肢であることを示した。副次的な機能指標およびQoL指標に有意な変化は認められなかったものの、血行動態改善の傾向はさらなる検討を支持する。riociguatによる早期介入は、肺血管病態生理を修飾する有望なアプローチとなり得る。初期PVD管理における臨床的有益性を確認し、治療指針の策定に資するためには、より大規模なランダム化比較試験が必要である。
資金提供および臨床試験登録
本研究はClinicalTrials.govに identifier NCT05339087 で登録されている。原著要約には、特定の資金提供に関する記載はない。
参考文献
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