リファスチニゾールを含む三剤併用療法とビスマスを含むクラリスロマイシン三剤併用療法の比較：中国における第3相試験EVEREST-HPの解析

ハイライト

• リファスチニゾール（TNP-2198）は、二重作用機序を持つ新規抗菌薬で、耐性株を含むH. pyloriに対して高い効果を示しました。
• EVEREST-HP第3相試験では、リファスチニゾールを含む三剤併用療法（RTT）が92.0%の駆除率を達成し、ビスマスを含むクラリスロマイシン三剤併用療法（BCTT）の87.9%と非劣性を示しました。
• RTTは安全性と忍容性が優れており、特に味覚障害がBCTTよりも著しく減少しました。
• すべての培養されたH. pylori株がリファスチニゾールに感受性であったことから、クラリスロマイシン耐性を克服する可能性が示されました。

背景

ヘリコバクター・ピロリ感染症は、消化性潰瘍、胃癌、粘膜関連リンパ組織リンパ腫と関連する世界的な公衆衛生問題です。中国では、H. pyloriの高頻度と、特にクラリスロマイシン、メトロニダゾール、レボフロキサシンに対する抗生物質耐性の増加により、駆除戦略が複雑化し、従来の治療法の効果が低下しています。現在の第一選択療法であるビスマス四剤併用療法やクラリスロマイシン三剤併用療法は、耐性と副作用により成功率が変動します。

リファスチニゾール（TNP-2198）は、細菌リボソームとDNAを標的とする独自のシナジー効果を持つ新規抗菌薬で、耐性H. pylori株に対して効果を維持するように設計されています。早期フェーズの研究では有望な効果と安全性が示され、第3相試験での堅固な評価が必要となりました。

主要内容

第3相試験EVEREST-HPの設計

EVEREST-HPは、2023年5月から11月にかけて中国の40施設で実施された無作為化、多施設、三盲、活性対照、非劣性試験で、適応サンプルサイズ設計が採用されました（ClinicalTrials.gov: NCT05857163）。[13C]ウレア呼気試験と組織学的にH. pylori感染が確認された18～65歳の治療未経験成人が、1:1の割合で以下のいずれかの治療を受けました。

• RTT: リファスチニゾール 400 mg、アモキシシリン 1 g、ラベプラゾール 20 mg、1日2回、14日間
• BCTT: ビスマスカリウムシトラート 240 mg、クラリスロマイシン 500 mg、アモキシシリン 1 g、ラベプラゾール 20 mg、1日2回、14日間

無作為化は安全なインタラクティブウェブシステムを用い、施設別に層別化され、偽薬錠を使用して盲検を維持しました。

患者集団と耐性プロファイル

1267人のスクリーニング患者のうち、700人が無作為化されました（RTT 353人、BCTT 347人）。修正されたITT集団には、RTT群351人、BCTT群346人が含まれました。基線特性は均衡しており、女性63%、男性37%でした。

H. pyloriは579人（83%）で培養されました。耐性は著しく、クラリスロマイシン（41%）、メトロニダゾール（68%）、レボフロキサシン（35%）、アモキシシリン（8%）でした。注目に値するのは、すべての株がリファスチニゾールに感受性であったことで、耐性感染症に対するその可能性が示されました。

主要有効性アウトカム：H. pylori駆除

駆除は治療後4～6週間の[13C]ウレア呼気試験で評価されました。RTTは92.0%（95% CI 88.7–94.6）の駆除率を達成し、BCTTの87.9%（95% CI 83.9–91.1）と比較して、絶対差（4.2%、95% CI –0.3 to 8.8）が非劣性の基準（−10%マージン）を満たしました。

安全性と忍容性

RTT群の患者の37%とBCTT群の53%で治療関連有害事象（TEAE）が発生しました。RTT群で5%以上のTEAEは下痢（7%）、悪心（6%）、めまい（6%）でした。一方、BCTT群では味覚異常（36%）、悪心（6%）、下痢（5%）が頻繁に見られました。ほとんどの事象は軽度から中等度でした。重大な薬物関連有害事象はありませんでした。

先行エビデンスとの関連付け

H. pyloriの治療レジメンは、抗生物質耐性の増加によって挑戦されてきました。クラリスロマイシン耐性は、中国を含む多くの地域で治療失敗率が20～40%を超えることを示しています。ビスマス含有四剤併用療法や新規成分を含む新しいレジメンは、効果の向上を目指してきました。リファスチニゾールの特異的な二重作用機序—リボソーム機能とDNA過程を同時に阻害する—は、体外試験で示されたように、多剤耐性株に対する効果のメカニズム的理由を提供し、臨床的にも確認されています。

専門家のコメント

EVEREST-HP試験は、高耐性環境における新規療法の高品質で厳密に制御された評価を表しています。リファスチニゾールを含む三剤併用療法の非劣性は重要な進歩であり、比較対照であるビスマスを含むクラリスロマイシン三剤併用療法と同等または優れた駆除率を示すだけでなく、より良好な安全性プロファイルを提供します。

コホート内の顕著なクラリスロマイシン耐性は、現代の疫学を反映し、クラリスロマイシンベースのレジメンの限界を強調しています。リファスチニゾールの感受性は、従来の抗生物質を無力にする耐性メカニズムを回避する可能性を示唆しています。

安全性の利点—特に著しく低い味覚異常の発生率—は、駆除成功の重要な決定要因である患者の服薬順守を向上させる可能性があります。プロトンポンプ阻害剤としてラベプラゾールを使用することも、駆除率の向上に寄与する可能性があります。

限界には、中国に焦点を当てていることが含まれます。耐性パターンは世界中で関連していますが、異なる集団での外部検証が必要です。長期フォローアップデータによる耐性発生と再発の監視もまだ利用できません。さらに、新規成分の経済的および入手可能性の考慮事項が、現実世界での適用に影響します。

結論

リファスチニゾールを含む三剤併用療法は、抗生物質耐性の増加という文脈において、H. pylori駆除の有望な第一選択肢として浮上しています。標準的なビスマスを含むクラリスロマイシン療法に比べて高い効果と忍容性の改善を達成しています。これらのデータは、リファスチニゾールのさらなる臨床展開と治療ガイドラインへの組み込みを支持します。耐性傾向と現実世界の有効性を監視する継続的な監視が、その役割を完全に確立するために必要です。

参考文献

• Song Z, Zhou L, Wang W, Lan C, Tang T, Xie J, et al.; EVEREST-HP Study Group. Rifasutenizol-based triple therapy versus bismuth plus clarithromycin-based triple therapy for first-line treatment of Helicobacter pylori infection in China (EVEREST-HP): a phase 3, multicentre, randomised, triple-dummy, double-blind, controlled, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2025 Sep 10:S1473-3099(25)00438-4. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00438-4. Epub ahead of print. PMID: 40945526.
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