EASL 2025基準の再考：慢性B型肝炎におけるヌクレオシ(t)ドアナログの、現行推奨を超えた意義

注目ポイント

• ヌクレオシ(t)ドアナログ（nucleos(t)ide analogue, NA）療法は、現在の EASL 2025 の強い治療推奨の対象外である HBeAg 陽性慢性 HBV 患者において、肝硬変および肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）の発症を有意に低下させた。

• この保護効果は、特定のウイルス学的・臨床学的指標により同定される、高ウイルス複製状態または病期移行が差し迫った患者で最も顕著であった。

• HBeAg 陰性で、ウイルス複製が低度または中等度、肝酵素が正常、かつ線維化を認めない患者では、NA 療法の有意な利益は認められなかった。

• これらの所見は、重篤な肝転帰を予防するため、より広い患者層を治療対象に含めるよう治療基準を見直す必要性を支持する。

研究背景

慢性 B 型肝炎ウイルス（hepatitis B virus, HBV）感染は、依然として世界的に主要な公衆衛生上の課題であり、とくに中国のような流行地域では、肝硬変および肝細胞癌（HCC）の罹患率・死亡率に大きく寄与している。European Association for the Study of the Liver（EASL）の 2025 年版ガイドラインでは、ヌクレオシ(t)ドアナログ（NA）療法は主として、活動性炎症、アラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase, ALT）高値、または有意な線維化を伴うなど、明確な臨床基準を満たす患者に推奨されている。しかし、こうした厳格な基準を満たさない慢性感染者の中にも、時間の経過とともに進行性の肝障害や HCC 発症リスクを抱える者は少なくない。この不確実性は、NA 療法がそのような集団に臨床的利益をもたらし得るかを評価し、治療指針を最適化するための重要な未充足ニーズを生じさせている。

研究デザイン

本多施設コホート研究では、中国国内 12 の臨床センターにおける慢性 HBV 感染者 30,784 例のデータを解析し、最大 5 年間（総計 117,814 人年）追跡した。重要な点として、本研究は 2025 年 EASL において強く NA 療法が推奨される適応の外にある症例に焦点を当てた。参加者は、B 型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen, HBeAg）状態、ウイルス量、年齢、ALT 値、線維化病期、ならびに肝癌家族歴に基づいて、以下の 4 群に層別化された。

1. HBeAg 陽性・高複製期：30 歳未満、HBV DNA ≥8 log IU/mL、ALT 正常、線維化なしまたは軽度、HCC の家族歴なし。
2. HBeAg 陽性・病期移行が差し迫った群：一般に 30 歳以上、HBV DNA ≥6 log IU/mL、ALT 正常、高度線維化なし。
3. HBeAg 陰性・低複製群：HBV DNA <3.3 log IU/mL、ALT 正常、線維化なしまたは軽度。
4. HBeAg 陰性・高複製・低リスク群：HBV DNA 3.3–4.3 log IU/mL、ALT 正常、線維化なしまたは軽度。

主要評価項目は、肝硬変および肝細胞癌（HCC）の発症率とした。NA 療法の曝露を記録し、交絡因子を補正するため、多変量 Cox 回帰解析および傾向スコアマッチング解析を実施した。

主な結果

追跡期間中に、肝硬変 635 例、HCC 164 例が確認された。解析の結果、2 つの主要群において、NA 療法と肝硬変および HCC の双方のリスク低下との間に統計学的に有意な関連が認められた。

– 群 1（HBeAg 陽性・高複製期・若年患者）では、NA 療法により肝硬変リスクはハザード比（hazard ratio, HR）0.18（95%信頼区間［confidence interval, CI］0.11–0.32）、HCC リスクは HR 0.03（95% CI 0.01–0.21）まで低下し、極めて強い保護効果が示された。

– 群 2（HBeAg 陽性・病期移行が差し迫った・高齢患者）でも、NA 療法は肝硬変リスク（HR 0.50、95% CI 0.41–0.61）および HCC リスク（HR 0.25、95% CI 0.16–0.41）を有意に低下させた。

対照的に、群 3 および群 4（いずれも HBeAg 陰性で、低度または中等度のウイルス複製を示す患者）では、NA 療法と肝硬変または HCC への進展抑制との間に有意な関連は認められなかった。これらの所見は、傾向スコアマッチングによる臨床共変量調整後も頑健であった。

以上より、HBV のウイルス複製状態と慢性 HBV 感染の病期は、NA 療法から得られる臨床的便益に強く影響し、とくに高複製期または高リスク病期での早期介入が有利であることが示唆される。

専門家コメント

Tang らによる本研究は、中国の大規模コホートから得られた実臨床データとして、現在の EASL 2025 における NA 療法基準の課題を示唆する説得力のあるエビデンスを提供している。通常は治療ガイドラインの対象外と見なされる症例を含めて検討することにより、著者らは病期特異的なリスクと治療上の便益を明らかにし、より広い患者層に対する早期抗ウイルス介入の重要性を強調した。

限界としては、本研究が観察研究であるため、高度な統計補正を行っても残余交絡や選択バイアスを完全には排除できない点が挙げられる。また、他人種・他地域への一般化可能性については、さらなる検証が必要である。それでもなお、その生物学的妥当性は HBV の自然経過に関する知見と整合しており、高いウイルス複製が線維化および発癌を促進することを支持している。

EASL や AASLD を含む現行の国際ガイドラインは、コスト、アドヒアランス、長期的な肝保護効果のバランスを考慮しつつ、NA 療法開始基準を再検討する際にこれらのデータを参照する可能性がある。HBV 関連死亡の主要因である HCC 発症の低下は、持続的高ウイルス血症を特徴とする一部の低リスク群にも治療を拡大する根拠となる、重要な臨床的利益を意味する。

結論

本コホート研究は、現在の EASL 2025 の強い治療適応を満たさない場合であっても、高複製型または病期移行が差し迫った表現型を有する HBeAg 陽性慢性 HBV 患者において、ヌクレオシ(t)ドアナログ療法が肝硬変および肝細胞癌に対して有意な保護効果をもたらすことを裏付けた。低複製群または線維化を伴わない HBeAg 陰性患者では、明確な利益は認められなかった。

これらの所見は、高リスク病期を治療対象に含めるよう基準を見直し、必要に応じて拡大することを支持し、長期的な肝予後の改善と世界的な HBV 関連肝癌負担の軽減を目指すべきことを示している。今後は、前向き試験および費用対効果解析により、ガイドライン推奨をさらに精緻化することが望まれる。

資金提供および登録

抄録または引用情報の中では、資金提供元および臨床試験登録番号は明記されていなかった。

参考文献

1. Tang S, Huang T, Tang R, et al. EASL 2025 indications revisited: phase-specific outcomes with and without nucleos(t)ide analogue therapy in chronic hepatitis B virus infection. Gut. 2026 Oct 7;75(11):2232-2240. PMID: 41151792.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL 2025 Clinical Practice Guidelines on the management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2025;XX:XXXX-XXXX.
3. Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018 Apr;67(4):1560-1599.
4. Yuen MF, Chen DS, Dusheiko GM, et al. Hepatitis B virus infection. Nat Rev Dis Primers. 2018 Jul 26;4:18035.