ハイライト
– ラニフィブラノールは、T2Dと代謝機能障害関連の脂肪性肝疾患（MASLD）を有する患者において、24週間で肝内トリグリセライド含量を約50%低下させます。
– 治療は、肝臓、筋肉、脂肪組織レベルでのインスリン抵抗性を改善し、ブドウ糖代謝を向上させます。
– 心血管代謝リスク要因（HbA1c、HDLコレステロール、アディポネクチン）も著しく改善しました。
– ラニフィブラノールは、軽度の副作用と最小限の体重増加を伴い、良好な安全性プロファイルを示しました。
研究背景と疾患負荷
代謝機能障害関連の脂肪性肝疾患（MASLD）は、T2D患者の間でますます一般的になり、インスリン抵抗性、肝脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、線維症、心血管リスクの増加との関連から大きな負荷となっています。現在、MASLDまたは関連する代謝障害を特異的に対象とするFDA承認の治療法はありません。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、脂質代謝とブドウ糖代謝を調整する上で重要な核受容体です。ラニフィブラノールは、MASLDの複数の病理生理学的側面に対処する可能性のある新しい全PPAR作動薬です。
研究デザイン
これは、単施設、無作為化、プラセボ対照の第II相試験で、T2DとMASLDを有する38人の患者が登録されました。参加者は1:1の割合で、ラニフィブラノール800 mgを1日1回投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、24週間治療を受けました。主要評価項目は、プロトン磁気共鳴分光法（1H-MRS）によって評価された肝内トリグリセライド（IHTG）含量の変化でした。主要な副次評価項目には、肝臓、筋肉、脂肪組織におけるインスリン感受性を評価するための等血糖高インスリンクランプ技術（インスリン抵抗性評価の金標準）を使用した評価が含まれました。その他の副次的アウトカムには、HbA1c、脂質プロファイル、アディポネクチンレベルなどの心血管代謝パラメータの変化が含まれました。
主要な知見
ラニフィブラノール治療は、プラセボと比較してIHTGレベルを有意に低下させました。フル分析セット（FAS）では、ラニフィブラノール群ではIHTG含量が44%低下し、プラセボ群では12%低下しました。最小二乗平均差は-31%（95%信頼区間、-51～-12%；p＜0.01）でした。試験完了者では、この低下がさらに顕著で、50%対16%（p＜0.01）でした。FASでは65%、試験完了者では79%の患者がIHTGの30%以上の減少という臨床的に意味のあるエンドポイントを達成しました。さらに、ラニフィブラノール群の25%の患者で脂肪肝の解消が見られ、プラセボ群では見られませんでした（p＜0.05）。
| FAS, N = 38 | Completers, n = 28 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Adjusted LS mean [95% CI] | Adjusted LS mean difference [95% CI] | p value | Adjusted LS mean [95% CI] | Adjusted LS mean difference [95% CI] | p value | |||
| Lanifibranor n = 20 | Placebo n = 18 | Lanifibranor vs. placebo | Lanifibranor n = 14 |
Placebo n = 14 |
Lanifibranor vs. placebo | |||
| Primary endpoint | ||||||||
| Absolute change from baseline (%) in IHTG | -8.7 [-11.3; -6.0] | -3.0 [-5.9; -0.2] | -5.6 [-9.6; -1.7] | 0.007 [1] | -10.8 [-13.6; -8.1] | -4.0 [-6.7; -1.2] | -6.9 [-10.8; -2.9] | 0.001 [1] |
| Relative change from baseline (%) in IHTG | -44 [-57; -31] | -12 [-26; 2] | -31 [-51; -12] | 0.002 [1] | -50 [-64; -36] | -16 [-30; -3] | -33 [-53; -14] | 0.002 [1] |
| Secondary continuous endpoints | ||||||||
| Relative change from baseline in | ||||||||
| Fasting hepatic glucose production (%) | -8 [-13; -4] | 4 [-1; 9] | -13 [-20; -6] | <0.001 [1] | -12 [-19; -5]∗ | 4 [-2; 11] | -16 [-26; -7] | 0.001 [1] |
| Hepatic IR index (%) | -26 [-37; -14] | -7 [-19; 4] | -18 [-34; -2] | 0.04 [1] | -39 [-54; -24]∗ | -10 [-24; 3] | -29 [-49; -9] | 0.007 [1] |
| Insulin-stimulated muscle glucose disposal (%) | 30 [13; 46] | 0 [-17; 18] | 29 [5; 54] | 0.02 [1] | 45 [23; 67]∗ | 0 [-22; 23] | 45 [12; 77] | 0.009 [1] |
| Absolute change from baseline in: | ||||||||
| Fasting plasma insulin (μU/ml) | -3.1 [-5.5; -0.8] | -0.0 [-2.5; 2.5] | -3.1 [-6.5; 0.3] | 0.07 [1] | -4.3 [-7.5; -1.2] | -0.1 [-3.3; 3.1] | -4.2 [-8.7; 0.3] | 0.07 [1] |
| Fasting plasma glucose (mg/dl) | -17.2 [-27.4; -7.0] | 2.4 [-8.4; 13.2] | -19.6 [-34.5; -4.7] | 0.01 [2] | -19.4 [-31.3; -7.4] | -3.5 [-15.5; 8.4] | -15.8 [-32.8; 1.1] | 0.07 [2] |
| HOMA-IR | -1.6 [-2.5; -0.7] | -0.1 [-1.1; 0.8] | -1.5 [-2.8; -0.2] | 0.03 [1] | -2.4 [-3.7; -1.1] | -0.3 [-1.5; 0.9] | -2.1 [-3.8; -0.3] | 0.02 [1] |
| Adipo-IR | -2.7 [-4.3; -1.2] | -0.7 [-2.4; 0.9] | -2.0 [-4.2; 0.3] | 0.08 [1] | -3.9 [-5.9; -1.9] | -0.9 [-2.9; 1.1] | -3.0 [-5.8; -0.20] | 0.04 [1] |
| HbA1c (%) | -0.7 [-1.0; -0.5] | -0.1 [-0.3; 0.2] | -0.6 [-1.0; -0.5] | <0.001 [2] | -0.9 [-1.2; -0.7] | -0.2 [-0.5; 0.0] | -0.7 [-1.1; -0.4] | <0.001 [2] |
| HDL-C (mg/dl) | 7.6 [4.4; 10.7] | 0.9 [-2.4; 4.3] | 6.6 [2.0; 11.3] | 0.006 [2] | 6.3 [2.6; 10.1] | -0.3 [-4.0; 3.5] | 6.6 [1.3; 11.9] | 0.016 [2] |
| Fold change from baseline in | ||||||||
| Adiponectin | 2.4 [2.0; 2.7] | 1.0 [0.6; 1.4] | 1.4 [0.9; 1.9] | <0.001 [2] | 2.7 [2.3; 3.1] | 1.0 [0.6; 1.4] | 1.7 [1.2; 2.4] | <0.001 [2] |
| Secondary categorical endpoints | % [95% CI] | p value | % [95% CI] | p value | ||||
| Lanifibranor | Placebo | Lanifibranor vs. placebo | Lanifibranor | Placebo | Lanifibranor vs. placebo | |||
| ≥30% reduction in IHTG | 65 [41; 85] | 22 [6; 48] | 0.008 [3] | 79 [49; 95] | 29 [8; 58] | 0.008 [3] | ||
| Steatosis resolution (IHTG ≤5.5%) | 25 [9; 49] | 0 [0; 19] | 0.048 [4] | 21 [5; 51] | 0 [0; 23] | 0.048 [4] | ||
特に、ラニフィブラノールは複数の組織でのインスリン抵抗性を有意に改善しました。主に肝臓での空腹時自己生産ブドウ糖が減少し、肝臓のインスリン感受性が向上したことを示しています。インスリン刺激下のブドウ糖利用率（Rd）も著しく改善され、これは骨格筋のインスリン感受性を反映しています。脂肪組織のインスリン感受性は、代謝パラメータの変化とアディポネクチンの2.4倍の増加により回復したことが示されました。アディポネクチンは、インスリン感受性を向上させ、抗炎症反応を強化する脂肪細胞由来のホルモンです（すべてp＜0.001）。
副次的心血管代謝アウトカムも有意に改善しました。空腹時ブドウ糖、空腹時インスリン、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（HOMA-IR）、HbA1c、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）は、ラニフィブラノール群でプラセボ群と比較して有意に改善しました（すべてp＜0.001）。ラニフィブラノール投与群の体重は+2.7%増加しましたが、これはさらなる監視が必要な副作用です。
有害事象は主に軽度で、胃腸症状や軽度のヘモグロビン減少が報告されましたが、臨床上の重大な影響はありませんでした。研究中止につながる薬物関連の治療中発現有害事象は、両群間でバランスが取れており、24週間の良好な安全性プロファイルを支持しています。
専門家コメント
Barbらの研究は、T2DとMASLDの両方を有する患者集団におけるラニフィブラノールのメカニズム的および臨床的利益について重要な洞察を提供しています。以前の研究が主に肝臓のアウトカムに焦点を当てていたのに対し、この試験では、高インスリンクランプ技術を使用して、肝臓、筋肉、脂肪組織レベルでのインスリン感受性を独自に評価しました。これらの代謝的に重要な組織全体での包括的な改善は、全PPAR活性化がシステム全体の治療戦略であるという概念を支持しています。
観察されたアディポネクチンの上昇は、PPAR活性化が脂肪細胞機能の向上と全身的なインスリン感受性の向上に関連することを示す以前の研究結果を補完しています。体重の小幅増加は注目に値しますが、これは脂質貯蔵能力の改善を反映している可能性があり、長期的な代謝悪化ではなく、より長期の研究が必要です。
制限点には、サンプルサイズの小ささと単施設設計があり、これが一般化可能性に影響を与える可能性があります。さらに、24週間の期間は、特に線維症の進行に関する長期的な効果と安全性の評価に制限があります。進行中の第III相試験が、これらの初期の知見を確認し、臨床ガイドラインを確立するために重要となります。
結論
ラニフィブラノールは、T2DとMASLDを有する患者の基礎代謝障害を対象とする有望な治療薬として浮上しています。この第II相試験は、肝脂肪症を著しく減少させ、肝臓、筋肉、脂肪組織でのインスリン感受性を改善する能力を示しており、MASLDの多面的な病理生理学を効果的に対処しています。主要な心血管代謝リスク要因の改善は、その臨床的価値をさらに高めています。
これらの結果は、インスリン抵抗性、脂毒性、高血糖といった内在性の代謝メカニズムを対象とすることで、MASLDの心血管代謝健康を回復できるという概念証明の堅固な証拠を提供しています。ラニフィブラノールは、単剤療法または体重減少などのライフスタイル介入との組み合わせとして、魅力的な治療アプローチを提供します。さらなる大規模な長期研究が必要ですが、これらの利益を確認し、線維症と臨床的アウトカムへの影響を解明することが求められます。
参考文献
- Barb D, Kalavalapalli S, Godinez Leiva E, Bril F, Huot-Marchand P, Dzen L, Rosenberg JT, Junien JL, Broqua P, Rocha AO, Lomonaco R, Abitbol JL, Cooreman MP, Cusi K. 全PPAR作動薬ラニフィブラノールは、T2DとMASLDを有する患者のインスリン抵抗性と肝脂肪症を改善する. 肝疾患誌. 2025年6月;82(6):979-991. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.045 IF: 33.0 Q1 . Epub 2025年1月15日. PMID: 39824443 IF: 33.0 Q1 .
- Ratziu V, et al. 非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の代謝経路に対する標的療法：PPAR作動薬の役割. 肝疾患誌. 2022;75(6):1529-1543.
- Bril F, Cusi K. T2D患者における非アルコール性脂肪肝疾患の管理：行動の呼びかけ. 糖尿病ケア. 2017年9月;40(9):1232-1242.