脳卒中後のてんかん予防：エスリカルバゼピン酢酸塩第2a相試験の知見

序論：脳卒中後のてんかんの課題

脳卒中後のてんかん（PSE）は、成人の獲得性てんかんの最も一般的な原因の1つであり、虚血性および出血性脳卒中の生存者の回復過程を大幅に複雑化させています。脳血管イベント後の発作の高い頻度にもかかわらず、現在の医療実践は反応的であることが多く、予防的ではありません。医師は通常、誘因なしの発作が発生した後に初めて抗けいれん薬（ASMs）を開始します。抗発症の概念—潜伏期間中に介入しててんかんの発症を予防すること—は、臨床神経学における‘聖杯’とされています。エスリカルバゼピン酢酸塩（ESL）は、電位依存性ナトリウムチャネルブロッカーで、チャネルの非活性状態を優先的に標的とすることが知られており、前臨床モデルで潜在的な抗発症効果を示しており、これが臨床設定での有効性の調査を促進しています。

BIA-2093-213試験：試験設計と対象群

BIA-2093-213試験は、第2a相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、概念証明試験として設計され、ESLによる早期介入が高リスク脳卒中患者の誘因なしの発作のリスクを低減できるかどうかを評価することを目的としていました。この試験は、オーストリア、ドイツ、イタリア、イスラエル、ポルトガル、スペイン、スウェーデン、英国の19の大学病院で実施されました。

リスク分類と参加基準

この試験の重要な要素は、検証済みのリスク分類ツールを使用して、PSEを発症しやすい患者を特定することでした。患者は、虚血性脳卒中であればSeLECTスコアが5以上、または脳内出血であればCAVEスコアが2以上であれば対象となりました。SeLECTスコアは、脳卒中の重症度、大動脈粥腫、早期発作、皮質関与、大脳中動脈領野関与を含んでいます。CAVEスコアは、皮質関与、年齢、出血量、早期発作を考慮します。参加者は、脳卒中発症後96〜120時間以内に無作為に選ばれ、ESL 800 mg/日またはプラセボを30日の治療期間中に投与され、その後17ヶ月間の観察期間が続きました。

主要な結果：有効性と安全性

2019年5月から2022年2月まで、125人の患者が無作為に割り付けられました（ESL群62人、プラセボ群63人）。主要評価項目は、無作為化後6ヶ月以内に最初の誘因なしの発作を経験した患者の割合、死亡、またはいかなる理由でも試験を中止した患者の割合の合成指標でした。

主要評価項目の結果

解析の結果、ESL群の61人のうち28%（17人）が主要評価項目を満たしたのに対し、プラセボ群の62人のうち37%（23人）が満たしました。数値的にはESL群が有利でしたが、差は統計的に有意ではなく、オッズ比（OR）は0.66（95% CI 0.31–1.40；p=0.37）でした。広範な信頼区間は、試験の主要な制限点である参加者募集の遅れとCOVID-19パンデミックによる混乱により、試験が著しく不十分であったことを反映しています。

安全性と耐容性プロファイル

治療関連有害事象（TEAEs）は両群で同様の頻度（82%）で発生しました。しかし、特定の有害事象はESL群でより一般的でした。特に、低ナトリウム血症（8% 対 プラセボ群2%）、めまい（5% 対 0%）が目立ちました。重大なTEAEsはESL群の20%とプラセボ群の21%で報告されました。注目に値するのは、ESL群の3つの重大な有害事象が試験薬に関連すると判断されたことです：房室結節不整脈、肝不全、低ナトリウム血症の各1件。ESL群で5件の死亡が発生しましたが、独立したレビューでは、これらは試験薬との関連がなく、または関連が低いと判断され、しばしば初期の脳卒中の重症度から生じていました。

専門家の解説：データの解釈

BIA-2093-213試験は、主要評価項目で統計的有意性を達成しなかったものの、てんかん学分野に貴重なデータを提供しています。SeLECTスコアとCAVEスコアの使用により、研究者は高リスク個体を含む研究対象群を豊富にしました。これは、抗発症介入をテストするために不可欠です。ESL群で合成評価項目の発生率が低い傾向（OR 0.66）は、より大規模で適切にパワーアップされた第3相試験が異なる結果をもたらす可能性があることを示唆しています。

方法論的洞察

重要な教訓の1つは、試験設計の実現可能性です。脳卒中の急性期に患者を特定し、抗発症試験に登録することは、物流上困難です。この試験は、世界的なパンデミックの下でも、複数の国際センターでこのような試験を実施できることを示しました。ただし、発作、死亡、または中止の合成評価項目を使用することで、純粋な抗発症効果の解釈が複雑になります。将来の試験では、これらの結果を分離するか、発症期間が脳卒中後30日を超える場合、より長い治療期間を利用する必要があるかもしれません。

臨床的意義と今後の方向性

臨床医にとって、この結果は急性脳卒中後のエスリカルバゼピン酢酸塩の予防的使用を支持するものではありません。しかし、安全性データは、ESLがナトリウムレベルと肝機能を監視する限り、この脆弱な集団で一般的に耐容性が高いことを確認しています。この試験は、脳卒中後の神経炎症や回路再構築を引き起こす分子メカニズムに関する継続的な研究の必要性を強調しています。

結論

BIA-2093-213試験は、脳卒中ケアにおける主要な未充足のニーズに対処しようとする洗練された試みです。主要評価項目が統計的有意性に達しなかったものの、試験は、脳卒中後のてんかんの高リスク患者の募集とリスク分類の成功した概念証明を提供しています。これにより、反応的な発作管理から予防的なてんかん予防への変革につながる、将来の大規模な試験の道が開かれます。

資金提供と登録

この研究はBIALによって資金提供されました。EudraCTデータベースに登録されており、登録番号は2018-002747-29です。

参考文献

Koepp MJ, Trinka E, Mah YH, et al. 脳卒中後にてんかんを発症するリスクの高い患者におけるエスリカルバゼピン酢酸塩の安全性と有効性：抗発症の概念証明、第2a相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験. Lancet Neurol. 2026 Mar;25(3):256-267. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00491-0.