ハイライト
– PETITE-DTG第1/2相ランダム化試験は、生後4週間までの満期産児に対するドゥロテグラビルの多用量薬物動態と安全性に関する初めてのデータを提供した。
– 生後2週間は48時間ごとに5 mgのドゥロテグラビル（10 mgスコア付き分散性錠剤の半分または5 mg口腔内投与フィルム）、その後は1日に1回28日目まで投与することで、幾何平均トレンチ濃度が事前に設定された目標（0.67 μg/mL）を超え、Cmaxが安全性閾値（17.0 μg/mL）を下回った。
– 両剤形ともに類似の薬物動態プロファイルを示し、ドゥロテグラビル関連の有害事象は観察されず、フォローアップを完了した全児が試験終了時にHIV陰性であった。
背景
ドゥロテグラビル（DTG）は、高耐性バリアと良好な耐容性を持つ統合酵素ストランド転移阻害薬であり、世界中の抗レトロウイルス療法（ART）方針を変革した。しかし、新生児（28日以内）に対するDTGの使用は、投与量ガイドラインの不足、新生児期の未熟な薬物代謝系、限られた安全性データにより広く推奨されていなかった。実用的な新生児用剤形の欠如も、早期生活での予防および治療戦略におけるDTGの導入を制約していた。
PETITE-DTG試験は重要な臨床的なギャップを解決しており、安全で効果的な新生児投与量に関する証拠を生成し、2つの実用的な小児用剤形——スコア付き分散性錠剤と新規の口腔内投与フィルム——についてのデータを提供することで、リソースが制限された設定でのベッドサイド投与を容易にする。
試験デザイン
PETITE-DTGは、南アフリカのタイガーバーグ病院で実施されたオープンラベル、単施設、2段階のランダム化第1/2相試験である。第2段階（ここに報告）の登録基準は、胎児期37週以上、出生体重2 kg以上の満期産児で、母親がDTGベースのARTを受けている児である。2023年9月15日から2024年11月6日の間に、41人の新生児が1:1で5 mg DTGをスコア付き10 mg分散性錠剤の半分または5 mg口腔内投与フィルムとして投与される群に無作為に割り付けられた。
投与スケジュールは、生後2週間は48時間ごと、その後は28日目まで1日に1回である。強度血漿薬物動態（PK）サンプリングは3回の訪問で行われた：入院時（投与前および初回投与後1〜3時間）、少なくとも3回の投与後だが4週間前（投与前および投与後1、2、4、6、48時間）、4週間中（投与前および投与後1〜3時間）。主要PKアウトカムにはAUC0-48、Cmax、表見クリアランス（CL/F）、トレンチ濃度（Ctrough）が含まれる。安全性エンドポイントは、グレード3以上の有害事象（AE）を含む有害事象の捕捉である。目標PK基準は、幾何平均トレンチ濃度が0.67 μg/mLを超えること、個々のCmaxが17.0 μg/mLを下回ることである。試験登録番号はNCT05590325である。
主要な知見
参加者の特性と投与タイミング
41人の新生児が登録され、少なくとも1回のDTG投与を受けた（分散性錠剤21人、フィルム20人）。中央値出生体重は3235 g（範囲2365〜4330 g）、初回DTG投与までの中央値時間は生後47時間（範囲22〜78時間）であった。男性は参加者の61%を占めた。
薬物動態
少なくとも3回の投与後（生後6〜10日）の強度PKプロファイルは、2つの剤形間で類似していた。報告された幾何平均AUC0-48は193.2 μg・h/mL、表見クリアランス（CL/F）は0.026 L/h（幾何平均）であった。両剤形ともに幾何平均トレンチ濃度が事前に設定された目標（0.67 μg/mL）を超え、各PK訪問における全新生児の測定Cmaxはすべて個々の安全性閾値17.0 μg/mLを下回った。
これらの結果は、初期に48時間ごとに5 mgを投与するという控えめな新生児投与量が、効果的なトレンチ濃度を達成しながら、代謝クリアランスが低い新生児早期に毒性懸念を引き起こす可能性のある高いピーク濃度を避けることを示している。
安全性
ドゥロテグラビルに関連する有害事象は観察されなかった。最も重度の事象は、1人の新生児で肺炎を伴う2つのグレード3事象であり、これらは試験薬とは無関係と判断された。両群合わせて45件の有害事象が報告された（分散性錠剤を投与された21人の新生児中12人が22件、フィルムを投与された20人の新生児中14人が23件）。事象は一般的に低グレードであった。フォローアップを完了した39人の新生児はすべて試験終了時にHIV陰性であった。
剤形比較と実用的考慮事項
半錠とフィルム剤形のPK等価性は、小児製品選択の柔軟性を支持している。口腔内投与フィルムは、タブレット分割の必要性を軽減し、忙しい臨床設定での投与精度を向上させる代替手段を提供する可能性があるが、両オプションとも満期産児においてPKおよび安全性の観点から実現可能である。
専門家コメント
臨床的意義
PETITE-DTGは、満期産児に対する生後4週間までのドゥロテグラビル投与量に関する最初のランダム化された多用量PKおよび安全性データを提供している。生後間もない時期にDTGを開始するか、母体のウイルス抑制が不確かな場合の新生児治療において、目標トレンチ濃度を上回ることが、出生後のHIV獲得を予防する潜在的な効果を保証するものである。
生物学的妥当性と投与量の根拠
新生児は未熟な薬物代謝経路（特にドゥロテグラビルグルクロン化の主経路であるUGT1A1）と、より若い乳児よりも低いクリアランスを持つため、初期の頻度が低い投与は薬理学的に合理的である。PETITE-DTGの48時間間隔の投与スケジュールはこの生理学に基づいており、クリアランスが成熟とともに増加するにつれて1日に1回の投与に切り替わった。
制限と残る課題
主要な制限には、単一施設での実施、適度なサンプルサイズ、37週以上かつ2 kg以上の満期産児に限定されているため、早産児や低出生体重児への一般化が制限されることがある。短期のフォローアップ期間（28日間）は、長期の安全性、神経発達の結果、成長、早期のウイルス学的失敗による潜在的な耐性出現に関する情報を提供できない。試験の母親はDTGベースのARTを受けていたため、胎児期と出生後の薬物動態の属性を複雑にする可能性がある。
翻訳上の考慮事項
規制当局とガイドラインの採用には、これらのPK/安全性データの統合、実装の実現可能性、上市後の薬物監視が必要である。早産児、長期の新生児治療コース、母体の投与量と授乳による曝露を統合した集団PKモデリングに関する追加の研究が必要である。
結論
PETITE-DTGは、ドゥロテグラビルベースのARTを受けている母親から生まれた満期産児に対する5 mgの新生児投与量戦略——生後2週間は48時間ごと、その後は28日目まで1日に1回——を支持する重要な、実践可能な薬物動態と安全性の証拠を提供している。この投与スケジュールは、目標トレンチ濃度を達成し、過度のピーク曝露を避け、本コホートでは薬物関連の有害事象がなかった。これらのデータは、国内および国際的なARTガイドラインにおける満期産児の新生児ドゥロテグラビル投与量の検討を支持しつつ、早産児、長期の安全性モニタリング、多様な設定での安全なプログラム採用を確保するための追加の作業の必要性を強調している。
資金提供とClinicalTrials.gov
この試験はUnitaidによって資金提供された。ClinicalTrials.gov識別子：NCT05590325。
参考文献
Bekker A, Salvadori N, Rabie H, du Toit S, Than-In-At K, Groenewald M, Barnabas S, Ganger L, Luangcharoenkul T, Pingkarawat S, Capparelli EV, Owen A, Cressey R, Fry S, Le Roux G, Tawon Y, Kaewmalee J, Phitak T, Lallemant M, Cotton MF, Cressey TR. Safety and pharmacokinetics of dolutegravir dispersible tablets and oral films in term neonates exposed to HIV in South Africa (PETITE-DTG study): an open-label, randomised, phase 1/2 trial. Lancet HIV. 2025 Nov;12(11):e753-e762. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00239-5. Epub 2025 Oct 8. PMID: 41075812.