地中海食は炎症経路を介して死亡率を低下させる上で他の食事パターンより優れている

要点

• 代替地中海食指数（aMED）は、他の8つの一般的な食事指数と比較して、総死亡率および心血管疾患死亡率の低下と最も強い因果関係を示した。
• 食事性炎症指数（DII）で定量化される食事の炎症誘発能は、一貫して死亡リスクを上昇させた。
• 全身性炎症マーカー、特に好中球/血小板比（NPR）、全身性免疫炎症指数（SII）、C反応性タンパク（CRP）は、多くの食事パターンにおいて食事と死亡率の関係を著しく媒介した。
• 線形の用量反応関係が確認され、集団全体の死亡リスクを低減するためには、食事の質を段階的に改善することが有効であることが示唆された。

はじめに

心血管疾患（CVD）は依然として世界的な主要死因であり、その罹患率と死亡率はここ数十年で着実に増加しています。栄養は、全身性炎症、脂質代謝、高血圧など、CVDの多様な病態生理学的プロセスに影響を与える重要な修正可能因子です。食事の質を評価するために、健康食指数（HEI）のようなガイドラインに基づくスコアから、地中海食指数のようなパターン中心の指標、さらには食事性炎症指数（DII）のような炎症に焦点を当てた指数まで、多様な食事指数が開発されてきました。

これらの指数が存在するにもかかわらず、同一集団内での相対的な有効性を比較する研究は広く行われていません。この課題は、交絡や媒介因子の不適切な調整など、観察栄養研究に固有の方法論的課題によってさらに複雑になっています。これらの課題を克服するため、有向非巡回グラフ（DAG）、傾向スコア法、媒介分析を用いた因果推論の枠組みが登場し、より因果関係に近い頑健な関連性を明らかにすることが可能になりました。

本研究は、2005年から2018年の米国国民健康栄養調査（NHANES）のデータを利用し、9つの食事指数について比較因果分析を行いました。さらに、食事と死亡リスクの間の生物学的メカニズムを解明するために、炎症性バイオマーカーの媒介効果を調査しました。

研究デザイン

本観察コホート研究では、2005年から2018年のNHANESに参加した20歳以上の成人33,881人の完全な食事記録、炎症性バイオマーカー、および死亡率連携データを分析しました。追跡期間は2019年12月まででした（中央値92ヶ月）。24時間食事思い出し法から、9つの食事指数（DII、総合食事抗酸化指数（CDAI）、代替地中海食スコア（aMED）、PREDIMED式地中海食指数（MEDI）、代替健康食指数（AHEI）、HEI-2015、HEI-2020、高血圧予防食（DASH）、DASH指数（DASHI））を算出しました。

炎症性バイオマーカーには、C反応性タンパク（CRP）、好中球/血小板比（NPR）、全身性免疫炎症指数（SII）、血小板/アルブミン比（PAR）、リンパ球/単球比（LMR）、血小板/リンパ球比（PLR）、好酸球/リンパ球比（ELR）、トリグリセリド-グルコース指数（TyG）が含まれ、これらはすべて標準化された臨床検査測定から得られました。

有向非巡回グラフ（DAG）を用いて、最小限の調整に必要な交絡因子（年齢、性別、人種/民族、教育、婚姻状況、喫煙、飲酒、貧困-所得比、BMI、身体活動）を特定し、媒介因子と見なされる慢性疾患は意図的に除外しました。欠損データは多重代入法で処理しました。ランダムフォレストを用いた一般化傾向スコアマッチングにより、異なる食事の質レベル間で交絡因子を均等化させた後、頑健なCox比例ハザード回帰を用いて総死亡率および心血管疾患死亡率に対する因果ハザード比（HR）を推定しました。制限付き三次スプラインモデルで用量反応関係を検証しました。

Multiple Additive Regression Trees（MART）による多重媒介分析を用いて、炎症性バイオマーカーが媒介する食事-死亡率効果の割合を定量化しました。

主な結果

研究コホート（平均年齢47.07歳、女性51.34%）において、4,230人の死亡（うち827人は心血管死）が発生しました。ベースラインの比較では、死亡者は高齢で、男性が多く、教育水準が低く、喫煙者である可能性が高く、炎症マーカーの値も高い傾向にありました。

傾向スコアマッチングとCox回帰によって推定された因果効果は以下の通りです。

• DIIが1単位増加するごとに、総死亡リスクは7%（HR 1.07, 95% CI 1.02–1.12）、心血管死亡リスクは7%（HR 1.07, 95% CI 1.04–1.10）増加した。
• aMEDが1単位増加するごとに、総死亡リスクは12%（HR 0.88, 95% CI 0.80–0.97）、心血管死亡リスクは11%（HR 0.89, 95% CI 0.80–0.98）と有意に低下した。
• MEDIも同様の保護的な関連を示した。
• 他の指数（CDAI、AHEI、HEI-2015、HEI-2020）では、リスクが1～3%低下した。
• DASHとDASHIは、心血管死亡率に対して最小限の、あるいは有意でない関連しか示さなかった。

制限付き三次スプライン分析では、指数間で主に線形の用量反応関係が明らかになり、閾値効果は見られませんでした。これは、食事の質が向上するにつれて継続的な利益があることを示唆しています。

多重媒介分析により、CRP、NPR、SIIが、すべての食事指数において食事-死亡率経路の頑健な媒介因子であることが特定されました。例えば、aMEDとMEDIでは、これらのマーカーが死亡リスク低下の有意な部分を占めており、炎症の調節が主要な生物学的メカニズムであることが浮き彫りになりました。LMRのようなマーカーの関与は、地中海食が影響を及ぼす免疫経路が微細であることを示唆しています。

代入データを除外した感度分析とE値の計算により、結果の頑健性が強調され、未測定の交絡因子が結果を完全に説明する可能性は最小限であることが示されました。

専門家のコメント

本研究は、厳密な因果推論の枠組みを用いることで栄養疫学を進展させ、広く引用される食事パターンの死亡率予防における比較効果を明確にしました。地中海食の優れた効果はランダム化比較試験のエビデンスと一致しますが、本研究は炎症性バイオマーカーの媒介効果を示すことで、より深いメカニズム的洞察を提供しています。これにより、炎症は食事介入における重要な治療標的として位置づけられ、NPRやSIIのようなバイオマーカーを用いた個別化モニタリングの有用性が支持されます。

DASH食で観察された効果が限定的であったのは、薬剤による交絡や代理エンドポイントのパラドックス、およびNHANESサンプルにおける集団の不均一性を反映している可能性があります。これらの微妙な差異は、複雑な観察データを解釈する上での因果分析の必要性を浮き彫りにしています。

研究の限界としては、単一の24時間食事思い出し法に依存しているため、思い出しバイアスの影響を受け、長期的な食事遵守状況を評価できない点が挙げられます。横断的な食事と疾患の測定は因果の方向性に課題をもたらしますが、モデルから疾患を交絡因子として除外することで対処されました。また、結果は米国外の集団では一般化可能性が限られるかもしれません。

結論

この包括的な因果推論研究は、地中海食パターンが、主に全身性免疫炎症指数によって媒介される抗炎症メカニズムを通じて、総死亡率および心血管疾患死亡率を最も大きく低下させるという説得力のあるエビデンスを提供しました。線形の用量反応関係は、特定の対象者に限定するのではなく、集団全体での食事改善を推奨するものです。炎症性バイオマーカーを臨床実践に統合することで、食事介入の有効性とリスク層別化を向上させることができるでしょう。

今後の研究では、炎症性バイオマーカーをエンドポイントとして組み込んだ前向きランダム化試験や、これらの知見を世界的な健康戦略に転換するために、多様な集団で文化的に適応させた地中海風の食事を探求することに焦点を当てるべきです。

参考文献

Lin J, Wang Q, Liu X, Zhou M, Feng Z, Ma X, Li J, Gan R, Wang X, Li K. Causal Inference Framework Reveals Mediterranean Diet Superiority and Inflammatory Mediation Pathways in Mortality Prevention: A Comparative Analysis of Nine Common Dietary Patterns. Foods. 2025 Sep 6;14(17):3122. doi: 10.3390/foods14173122 IF: 5.1 Q1 B2. PMID: 40941239 IF: 5.1 Q1 B2; PMCID: PMC12427978 IF: 5.1 Q1 B2.