低用量アスピリンの補助療法としての癌関連静脈血栓塞栓症への評価：有効性、安全性、および臨床的意義

背景

癌関連静脈血栓塞栓症（VTE）は、肺塞栓症（PE）と深部静脈血栓症（DVT）を含み、進行中の悪性腫瘍患者の死亡率と障害の主要な要因となっています。癌の発生率が上昇し、癌の生存率が改善するにつれて、血栓症合併症の管理はますます重要になっています。抗凝固薬はVTE治療の中心的な役割を果たしていますが、VTEの再発と死亡率を減らすための補助療法が積極的に研究されています。アスピリンはその抗血小板作用で知られ、癌の一部の集団での一次血栓予防に広く使用されており、さまざまな研究で抗癌作用が示されています。しかし、確立された癌関連VTEの治療において抗凝固薬と併用した場合の有効性と安全性は不明です。この後ろ向き多施設研究では、この高リスクの状況における低用量アスピリンの補助療法の役割を明確にするために実施されました。

研究デザインと方法

2017年5月から2024年5月までの間に、複数の施設から活動性癌と客観的に確認された急性VTEを持つ2358人の患者が対象となりました。患者は2つのコホートに分けられました：DOACsのみを服用している患者と、DOACsに毎日の低用量アスピリン（100 mg）を追加している患者です。主な包括基準には、18歳以上、組織学的に確認された活動性癌、VTE診断後の少なくとも6ヶ月間の標準的なDOAC療法、適切な抗癌治療が含まれています。除外基準には、慢性血栓塞栓症または非低用量アスピリン/代替抗血小板療法が含まれています。

混在因子を最小限に抑えるために、プロペンシティスコアマッチング（1:2の比率）が使用され、人口統計学的特性、合併症、癌の種類、VTE関連リスク因子、抗凝固療法、出血リスクスコアがバランスを取られました。主要評価項目は、6ヶ月後のVTE再発率で、新しいまたは進行した血栓の画像診断によって定義されました。副次評価項目には、PE関連死亡率、全原因死亡率、ISTH基準に基づく主要出血が含まれました。ネット臨床的利益（NCB）は、VTE再発、主要出血、死亡のない複合評価項目でした。

主要な結果

プロペンシティマッチングの後、1269人の患者（アスピリン群、n=423；非アスピリン群、n=846）が分析されました。アスピリン補助療法は、6ヶ月後のVTE再発率（3.1％ vs 6.5％；HR 0.55；95％ CI 0.30–0.99；P=0.011）とPE関連死亡率（2.8％ vs 5.4％；HR 0.54；95％ CI 0.28–0.91；P=0.037）が有意に低下することが示されました。しかし、全原因死亡率（25.5％ vs 27.0％；HR 0.98；95％ CI 0.78–1.24；P=0.887）に有意な差は見られませんでした。

重要なことに、アスピリン群では主要出血イベントの頻度が有意に高かった（12.3％ vs 5.4％；HR 2.45；95％ CI 1.65–3.64；P<0.001）。したがって、グループ間でネット臨床的利益の改善は見られませんでした（64.8％ vs 65.5％；HR 0.98；95％ CI 0.80–1.19；P=0.812）。

PEを持つ患者に焦点を当てたサブグループ分析では、補助的なアスピリンによるVTE再発やPE関連死亡率の統計的に有意な違いは見られず、これはプロペンシティマッチングにもかかわらず残存混在因子の可能性があります。

専門家コメント

この研究は、癌関連VTEの一次予防を超えたアスピリンの補助的役割について初めての大規模な観察的分析です。VTE再発とPE関連死亡率の減少は、アスピリンが抗凝固薬と組み合わさることで相乗効果が得られる可能性を示唆しており、おそらくその血小板抑制作用が標準的な抗凝固経路を強化していると考えられます。

ただし、主要出血の顕著な増加は、特に出血合併症に先天的に傾向がある癌のコホートでは、二重抗血栓療法により繊細な止血バランスが変化することを示しています。全生存率やネット臨床的利益の改善がないことから、個々のリスク評価なしにはアスピリン補助療法の日常的な採用が挑戦されます。

メカニズム的には、長期的な人口研究で報告されているアスピリンの抗癌作用は、ここでの短い6ヶ月間では現れず、全原因死亡率に影響を与えないことを説明しています。さらに、VTE診断前のアスピリン群における長期的なアスピリン使用の優位性は、観察された利点をVTE診断後のアスピリン開始に帰属させるのを複雑にしています。

制限点には、後ろ向きデザイン、潜在的な残存混在因子（特に心血管疾患と脳血管疾患の頻度）、標準化されたフォローアッププロトコルの欠如が含まれます。DOACsの高い利用は、他の抗凝固療法への適用を制限します。今後、これらの結果を検証し、最適な患者選択を定義するためにランダム化比較試験（RCT）が必要です。

結論

癌関連VTEの患者では、標準的な抗凝固薬に低用量アスピリンを追加すると、6ヶ月後のVTE再発とPE関連死亡率が低下しますが、主要出血のリスクが有意に増加します。全原因死亡率やネット臨床的利益の改善は見られませんでした。医師は、血栓症リスクの軽減と出血の危険性を天秤にかけながら、アスピリンの補助療法の使用を慎重に個別化する必要があります。前向きRCTが必要です。

参考文献

1. Streif MB, Holmstrom B, Angelini D, et al. Cancer-associated venous thromboembolic disease, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(10):1181–1201.
2. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol. 2022;23(7):e334–e347.
3. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012;367(21):1979–1987.
4. Chen WY, Ballman KV, Partridge AH, et al. Aspirin vs placebo as adjuvant therapy for breast cancer: the Alliance A011502 randomized trial. JAMA. 2024;331(20):1714–1721.
5. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41(4):543–603.