低剂量阿司匹林と高齢者の癌死亡率：長期ASPREE結果が従来のパラダイムに挑戦

ハイライト

ASPREE試験の10年フォローアップは、1日に100 mgのアスピリンが70歳以上の成人における癌の発症を減少させないことを示しています。特に、アスピリンは癌関連死亡率を15％増加させる（HR 1.15）ことが最も注目されます。中年層での研究とは異なり、大腸癌に対する保護効果も観察されませんでした。さらに、治療終了後の観察期間において、癌の発症率と死亡率が正常化したため、「レガシー効果」の証拠は見られませんでした。

背景

数十年にわたり、低用量アスピリン（LDA）は心血管予防薬としてだけでなく、潜在的な化学予防剤としても評価されてきました。主に中年層を対象とした早期試験のメタアナリシスでは、長期的なアスピリン使用がいくつかの癌のリスクを低下させる可能性があることが示唆されていました。特に大腸癌（CRC）のリスク低下が著しかったため、これらの知見は世界中のガイドラインに影響を与え、米国予防サービス作業部会（USPSTF）の以前の推奨にも反映されました。しかし、70歳以上の高齢者層はこれらの基盤研究で十分に代表されていませんでした。高齢者におけるイベント軽減のためのアスピリン（ASPREE）試験は、このエビデンスのギャップを解消するために開始されました。初期の4.7年間の結果では、アスピリン群で進行期癌の診断と死亡が予想外に増加していましたが、より長いフォローアップによって若い世代で観察された遅延化学予防効果が明らかになることを期待していました。この10年フォローアップでは、ASPREE-XT（Extension）データを組み込み、高齢者におけるアスピリンの長期的な癌への影響について決定的な視点を提供しています。

研究デザインと対象者

本研究は、オーストラリアとアメリカを対象とした地域ベースの二国間コホート研究です。元のASPREEランダム化臨床試験（2010-2017年）と観察的延長試験ASPREE-XT（2018-2024年）のデータを統合しました。対象者は19,114人の地域在住高齢者で、オーストラリア参加者は70歳以上、米国の少数民族参加者は65歳以上と定義されました。全参加者は、基線時において明らかな心血管疾患、認知症、または身体的障害を有していませんでした。介入は、1日に100 mgの腸溶アスピリンまたは一致するプラセボの経口摂取でした。ランダム化フェーズ終了後、参加者は観察的に追跡されました。本分析の主要アウトカムは、医師による判定に基づく新規癌発症、癌の種類、診断時のステージ、および癌関連死亡率でした。中央値のフォローアップ期間は8.6年で、一部の参加者は最大12年間追跡されました。

主要な知見：発症率と死亡率

10年データは、アスピリンの高齢者腫瘍学における役割について複雑かつ厳しい像を示しています。全フォローアップ期間中に3,448件の新規癌発症と1,173件の癌関連死亡が記録されました。

全体的な癌発症率

アスピリン群とプラセボ群の全体的な癌発症率に統計的に有意な差は見られませんでした。ハザード比（HR）は0.98（95％ CI, 0.92-1.05）でした。この利益の欠如は、以前にアスピリン感受性と考えられていた様々な癌タイプにも及んでいました。

大腸癌（CRC）

大きな失望は、CRCに対する保護効果の欠如でした。若い世代での前期研究では、アスピリンの利益が10年間の潜伏期間後に現れることが示唆されていました。しかし、この高齢者コホートでは、CRCのHRは1.01（95％ CI, 0.84-1.21）で、10年間経っても予防効果は見られませんでした。

癌関連死亡率

最も重要な知見は、アスピリン群での癌関連死亡率の持続的な増加でした。癌死亡のハザード比は1.15（95％ CI, 1.03-1.29）でした。この死亡率信号は、初期の4.7年間の報告でも一致しており、癌による死亡リスクの増加が一過性の統計的偶然ではなく、積極的な治療期間中の一貫した傾向であることが示されています。

「レガシー効果」の欠如

ASPREE-XT延長試験の主要目的の1つは、アスピリン曝露が「レガシー効果」—薬剤停止後に持続する保護または有害な影響—を残すかどうかを決定することでした。研究者は、延長フェーズに入り、以前に癌診断を受けたことのない14,907人の参加者を分析しました。このRCT後期では、元のアスピリン割り当ては癌発症率（HR 0.91；95％ CI, 0.82-1.01）や死亡率（HR 1.02；95％ CI, 0.83-1.25）に違いをもたらさなかったことが示されました。これは、試験中に観察された死亡率リスクの増加が、薬剤の積極的な曝露期間に関連している可能性が高いことを示唆しており、逆に、薬剤停止後に遅延効果が現れることはなかったことを示しています。

臨床的解釈とメカニズムの洞察

ASPREEの結果と中年層を対象とした前期試験（例えば、女性健康研究や医師の健康研究）との相違点は、高齢者の特異的な生理学を強調しています。アスピリンが高齢者において癌に対して有害である可能性が考えられる生物学的仮説はいくつかあります。1つの理論は、免疫系の役割に関与しています。アスピリンの抗炎症作用と血小板への影響は、体の自然な免疫監視機能を妨げる可能性があります。高齢者では免疫系が老化を遂げているため、この干渉により微小転移が急速に進行する可能性があります。別の可能性は、アスピリンが高齢者の組織において進行を促進するような腫瘍微小環境を変える可能性があることです。若い組織では発生を防止する可能性がある一方で、高齢者の組織では進行を促進する可能性があります。「レガシー効果」の欠如はさらに、アスピリンの高齢者における癌への影響が、新しい病変の発生ではなく、既存の未診断病変の進行に関連している可能性が高いことを示唆しています。

専門家のコメントと実践的意義

これらの知見は、アスピリンの一次予防に関する臨床ガイドラインの変更を強化しています。USPSTFを含む主要な機関はすでに、60歳以上の成人における心血管予防のためにLDAのルーチン使用を推奨しない方向に動いています。ASPREE 10年データは、癌予防のためにこの年齢層でLDAを開始すべきではないという強力な証拠を提供しています。臨床家は特に慎重でなければなりません。アスピリンは、確立された心血管疾患を持つ人々にとって二次予防の中心的な役割を果たしていますが、高齢者における一次予防剤としての使用は、重大な出血リスクの増加だけでなく、ここに示されているように、癌死亡率の増加の可能性があるため、リスク-ベネフィット比が有利でないことが示されています。研究の制限には、希少な癌サブタイプにおける小さな効果を検出するための力が不足していること、延長フェーズの観察的な性質が混雑要因の可能性を導入することなどがあります。ただし、初期の曝露が無作為化されたという方法論的な基礎は依然として強固です。

結論

ASPREE試験の10年フォローアップは、高齢者医学における LANDMARK 研究です。70歳以降に治療を開始する個人に対する低用量アスピリンが長期的な化学予防剤として機能するという希望を閉ざしています。代わりに、データは、時間とともに遅延効果をもたらさない癌死亡率の増加との懸念される関連を示しています。高齢者にとっては、一次予防におけるアスピリンのリスクがベネフィットを上回る可能性が高く、個別化的な臨床判断は安全と危害の回避を優先しなければならないことが明確です。

資金提供とClinicalTrials.gov

ASPREE試験は、国立老化研究所と国立癌研究所（米国国立衛生研究所）、オーストラリア国立保健医療研究評議会、モナッシュ大学、ビクトリア州癌庁から資金提供を受けました。本試験はClinicalTrials.gov（NCT01038583）に登録されています。