ハイライト
- マバカムテンは、重度の症状を呈する肥厚型心臓病（HCM）患者における長期的な隔離術の必要性を大幅に減少させました。
- 128週間後、80.5%の患者がニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類で少なくとも1クラス改善しました。ほぼ半数が2クラス以上の改善を示しました。
- 治療は左室流出路圧勾配の持続的な減少を示し、全体的に良好な耐容性を示しました。
- 約90%の患者が長期的にマバカムテンを継続しており、良好な服薬順守率と管理可能な安全性プロファイルを示しました。
研究背景と疾患負荷
肥厚型心臓病（HCM）は、左室肥大を特徴とする遺伝子由来の心疾患であり、しばしば左室流出路（LVOT）閉塞を伴います。閉塞型HCMは、息切れ、胸痛、失神、心不全などの症状により、重大な病態を引き起こします。医療療法に反応しない重度の症状を呈する患者の一般的な管理には、手術による心筋切除術やアルコール心筋焼灼術などの侵襲的な隔離術（SRT）が含まれます。
進歩にもかかわらず、多くの患者は症状が残り、選択肢が限られています。SRTは有効ですが、手術リスクがあり、世界中で必ずしも利用できるわけではありません。マバカムテンは、新しい心筋ミオシン阻害薬で、閉塞型HCMの根本的な高収縮性を標的とし、LVOT圧勾配の低下と症状の改善に有望です。VALOR-HCM試験は当初、マバカムテンが短期的なSRTの必要性を減少させることが示されましたが、長期的な有効性と安全性の評価が必要でした。
研究デザイン
VALOR-HCM（NCT04349072）は、19の米国施設で実施された二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設共同試験で、SRTに言及される症状を呈する閉塞型HCM成人患者を対象としました。登録期間は2020年7月から2021年10月でした。
マバカムテン群に最初に無作為化された患者は最大128週間の投与を受け、プラセボ群に無作為化された患者は16週目にマバカムテンに切り替わり、合計112週間の曝露となりました。LVOT圧勾配と左室駆出率（LVEF）に基づくエコー心電図評価により個別に用量調整が行われました。主要複合評価項目は、128週時点でSRTを受けるかガイドライン基準に基づいて適格である患者の割合でした。
主要な知見
128週目までに、108人の患者のうち15.7%（17人）が複合評価項目に達しました。これは、SRTを受けた7人、適格であった1人、SRTステータスが評価不能であった9人を含みます。これは、大多数の患者が侵襲的な手術を回避したことを示しています。
自覚症状の改善は著しく、108人の患者のうち80.5%（87人）が少なくとも1つのNYHA機能クラスの改善を示し、48.1%（52人）が2つ以上のクラスの改善を示し、日常生活と生活の質の有意な向上を意味します。
Primary and key efficacy parameters from baseline to week 128 in VALOR-HCM trial.
マバカムテンは、安静時のLVOT圧勾配を平均38.2 mm Hg、バルサルバ操作時の圧勾配を59.4 mm Hg減少させ、持続的な血行動態学的利益を強調しました。
安全性に関しては、108人の患者のうち13.8%（15人）がLVEFが50%未満に低下し、そのうち2人がLVEFが30%以下に著しく低下し、1人が試験中に死亡しました。注目に値する点として、LVEFが低下した患者の80%が医師の監督下でマバカムテンを継続できました。新規発症の心房細動は10.2%の患者に生じ、HCMの自然経過に一致する100患者年あたり4.55件の頻度を示しました。
重要的是，88%的参与者在试验完成后转为接受商业化的马巴卡姆坦治疗，表明长期门诊治疗的可接受性和可行性。
专家评论
VALOR-HCM研究扩展了关键证据，支持马巴卡姆坦作为重度症状闭塞性肥厚型心肌病的有效长期治疗方法，可能改变治疗范式。通过针对高收缩性的分子病因，马巴卡姆坦有助于避免或延迟侵入性干预，并提供持久的症状和血行动态学改善。
然而，鉴于少数患者观察到LVEF下降，仔细的患者选择和监测LV收缩功能至关重要。该试验的优势包括稳健的随机化、延长的随访时间和标准化的剂量调整，但也突出了某些患者的开放标签扩展和依赖指南标准进行SRT资格评估的局限性。
未来的研究可能探讨马巴卡姆坦在疾病早期阶段的作用、与其他治疗的联合使用及其对长期结果（如死亡率和突发性心脏死亡风险）的影响。
结论
VALOR-HCM确立了马巴卡姆坦在重度症状闭塞性肥厚型心肌病患者中提供持续有效的治疗，显著减少了2.5年内的隔绝手术需求。该药物的良好疗效、长期依从性和可控的安全性强调了其改变HCM管理并提高患者生活质量的潜力。马巴卡姆坦在临床实践中的应用应结合全面的超声心动图监测和战略性患者选择，以最大化益处并最小化风险。
参考文献
Desai MY, Wolski K, Owens A, Geske JB, Saberi S, Wang A, Sherrid M, Cremer PC, Lakdawala NK, Tower-Rader A, Fermin D, Naidu SS, Smedira NG, Schaff H, Gong Z, Mudarris L, Lampl K, Sehnert AJ, Nissen SE; VALOR-HCM Investigators. Mavacamten in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Referred for Septal Reduction: Week 128 Results From VALOR-HCM. Circulation. 2025 May 13;151(19):1378-1390. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072445 IF: 38.6 Q1 . Epub 2024 Nov 18. Erratum in: Circulation. 2025 May 13;151(19):e1001. doi: 10.1161/CIR.0000000000001339 IF: 38.6 Q1 . PMID: 39556124 IF: 38.6 Q1 ; PMCID: PMC12063683 IF: 38.6 Q1 .