KEYLYNK-009: オラパリブとペムブロリズマブの併用は、転移性三重陰性乳がんにおける維持療法として有効か？

序論: 転移性三重陰性乳がんの課題

三重陰性乳がん（TNBC）は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）のいずれも発現しない最も攻撃的な乳がんサブタイプである。歴史的には、転移性TNBC（mTNBC）の治療は主に細胞障害性化学療法に依存していた。しかし、免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）やポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（PARP）阻害薬の導入により、その状況が変わった。

KEYNOTE-355試験では、抗PD-1療法であるペムブロリズマブと化学療法の併用が、PD-L1陽性mTNBC患者の一次治療として標準的となった。しかし、応答期間はしばしば限られており、継続的な化学療法による蓄積毒性が患者の生活の質に大きな挑戦となっている。KEYLYNK-009研究は、この課題に対処するために、初期の化学免疫療法で臨床的利益を得た患者において、化学療法をPARP阻害薬オラパリブに置き換えるスイッチ維持療法を探索することを目的としていた。

KEYLYNK-009: 試験の理由とデザイン

PARP阻害薬とICIsを組み合わせる生物学的根拠は確固たるものである。PARP阻害はDNA二本鎖断裂の蓄積を引き起こし、これが腫瘍の突然変異負荷の増加と細胞質へのDNA断片の放出につながる。これによりcGAS-STING経路が活性化され、インターフェロン産生が促進され、炎症性腫瘍微小環境が形成され、結果的に腫瘍がPD-1ブロックに感作される可能性がある。

KEYLYNK-009（NCT04191135）は、無作為化オープンラベルフェーズ2試験であった。試験は、以前に治療を受けたことがなく、局所再発手術不能または転移性TNBCを有する参加者を対象とし、PD-L1の状態に関わらず登録された。試験は2つの段階で進行した。

誘導期

全参加者は、ペムブロリズマブ（200 mg 3週間に1回）とプラチナ製剤ベースの化学療法（カルボプラチンとジェムシタビン）を含む一次誘導療法を受けた。

無作為化期

誘導後（RECIST v1.1に基づく）完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、または病勢安定（SD）を達成した参加者は、1:1の割合で以下のいずれかに無作為化された。
1. ペムブロリズマブ（200 mg Q3W）とオラパリブ（300 mg BID）
2. 継続的なペムブロリズマブと化学療法（カルボプラチンとジェムシタビン）

主要エンドポイントは、無作為化群での無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）であった。

主要効果評価: PFSとOSの解析

計460人の参加者が誘導期に入り、そのうち271人（58.9%）が臨床的利益を得て、維持/継続期に無作為化された。最近Clinical Cancer Researchに発表された結果によると、試験は主要エンドポイントである優れたPFSやOSには達しなかった。

インテンション・トゥ・トリート無作為化群では、ペムブロリズマブとオラパリブ群の中央PFSは5.5ヶ月、ペムブロリズマブと化学療法群は5.6ヶ月であった。ハザード比（HR）は0.98（95% CI, 0.72–1.33; P=0.4556）であり、統計学的に有意な差は見られなかった。

同様に、OSの解析でもオラパリブ併用群に有意な優位性は見られなかった。オラパリブ群の中央OSは25.1ヶ月、化学療法群は23.4ヶ月（HR, 0.95; 95% CI, 0.64–1.40）であり、数値上の中央OSはオラパリブ群で若干高かったものの、信頼区間が大きく重複しており、優越性を明確に主張することはできなかった。

BRCA変異サブグループ: 利点の兆候

KEYLYNK-009試験から最も臨床的に重要な知見の1つは、腫瘍BRCA1またはBRCA2変異（tBRCAm）を持つ患者のサブグループ分析から得られたものである。PARP阻害薬は、合成致死性の原理に基づいて、胚細胞BRCA変異を持つ患者に特異的に指示されている。

tBRCAmを持つ参加者では、PFSとOSの両方のハザード比がペムブロリズマブとオラパリブ群で有利であった。
– PFS HR: 0.70（95% CI, 0.33–1.48）
– OS HR: 0.81（95% CI, 0.28–2.37）

このサブグループのサンプルサイズが小さかったことから、統計的検出力が制限され、信頼区間が広かったが、BRCA変異のあるTNBCでは、維持療法としてPARP阻害薬に切り替えることで、継続的な化学療法よりも効果的で毒性の少ない代替手段となる可能性があるという傾向が示唆された。

安全性と耐容性プロファイル

スイッチ維持療法の二次目標は、長期化学療法に関連する治療関連有害事象（TRAEs）の負担を軽減することである。KEYLYNK-009の安全性データは、この点で有望であった。

TRAEsは、ペムブロリズマブとオラパリブ群の84.4%の参加者に対して、ペムブロリズマブと化学療法群の96.2%の参加者で発生した。グレード3以上のTRAEsもオラパリブ群で低かった。予想通り、有害事象の具体的なプロファイルは異なっていた。化学療法群では骨髄抑制（好中球減少症、血小板減少症）の頻度が高く、オラパリブ群では管理可能な消化器系症状や貧血が多かった。ペムブロリズマブとオラパリブの併用には新たな安全性シグナルは確認されなかった。

臨床的文脈と専門家の解釈

KEYLYNK-009試験は、主要エンドポイントに関しては否定的な試験ではあったが、臨床的決定に不可欠なデータを提供している。ペムブロリズマブとオラパリブが「同等」の効果を示したことは注目に値する。mTNBCの緩和設定では、臨床的利益を維持しながら毒性を最小限に抑えることが主要な目標である。

試験は、一般的なTNBC群（PD-L1未選択）では、オラパリブ維持療法に切り替えることで、現在の標準治療よりも生存優位性が得られないことを確認した。ただし、BRCA変異サブグループのデータは、OlympiADおよびEMBRACA試験で示されたPARP阻害薬単剤療法の有効性と一致しており、KEYLYNK-009はこれをさらに発展させ、オラパリブを免疫療法ベースの維持療法フレームワークに成功裏に統合できる可能性を示唆している。

試験の制限要因には、オープンラベルデザインと、化学療法群がプラチナ製剤に限定されていたことが挙げられる。これはTNBC群において他の非プラチナ製剤より優れていた可能性があり、両群間の差を縮める要因となった。

結論: 臨床実践への影響

KEYLYNK-009試験は、誘導療法に反応したmTNBC患者において、ペムブロリズマブとオラパリブが維持療法として実現可能であることを示している。全体群では継続的な化学療法の効果を超えることはなかったが、同等の生存成績を示し、より良好な毒性プロファイルを提供した。

臨床家にとって最も重要なのは、BRCA変異のある患者で化学療法のない期間が可能であることである。今後の研究は、BRCA変異以外の同源再結合欠損（HRD）スコアなどのさらなるバイオマーカーを特定し、このPARP阻害薬と免疫療法の組み合わせが最も効果的な患者を予測することに焦点を当てるべきである。

資金提供とClinicalTrials.gov

本研究は、Merck Sharp & Dohme LLC（Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの子会社）とAstraZenecaによって資金提供された。試験はClinicalTrials.govでNCT04191135として登録されている。

参考文献

1. Rugo HS, Cescon DW, Robson ME, et al. KEYLYNK-009: Pembrolizumab Plus Olaparib in Locally Recurrent Inoperable or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Clinical Benefit From First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1818.
2. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.
3. Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533.