ハイライト
– 9～12ヶ月の乳児において、単回投与および多回投与のEuTCV（Vi-CRM197）は、接種後28日の免疫学的な非劣性を示しました。
– 単回投与群では100%、多回投与群では99.6%の血清転換率が観察され、タイプバーTCVの98.0%と比較して、予め設定された非劣性マージンを満たしました。
– 乳児、小児、成人における安全性と反応性プロファイルは、EuTCV製剤とタイプバーTCVの間で類似していました。有害事象は主に軽度または中等度であり、ワクチン関連の重篤な有害事象は報告されませんでした。
背景：チフスの負荷とTCVの必要性
サルモネラ・エンテリカ・セロバリ・チフィによるチフス熱は、多くの低所得・中所得国（LMICs）で依然として重要な公衆衛生問題です。改善された水、衛生、診断、抗菌薬などの対策が必要ですが、特に小児の疾患負荷を完全に排除するには不十分です。WHOは、チフス結合ワクチン（TCVs）を推奨しており、これらはViカプセル多糖体をタンパク質キャリアに結合させてT細胞依存性免疫を誘導します。流行地域での定期接種や高齢児や思春期の追加接種キャンペーンに使用することを推奨しています。安価で効果的かつプログラムに適したワクチン製剤（多回投与用ビアルの使用など）へのアクセスを拡大することは優先事項です。
研究デザイン
この多施設共同、観察者盲検、無作為化フェーズ3非劣性試験は、ケニアとセネガルのサイトで実施され、単回投与および多回投与ビアル製剤のEuTCV Vi-CRM197とタイプバーTCVを比較しました。過去にチフス感染またはワクチン接種のない6ヶ月から45歳までの健康な被験者が、4つの年齢群（コホート1：18～45歳、コホート2：2～18歳未満、コホート3：9～12ヶ月、コホート4：6～9ヶ月未満または12～24ヶ月未満）に登録されました。各コホートの無作為化比率は異なり（大半のコホートは10:10:1、コホート3は12:5:5）、多回投与受験者は3つのロット間の一貫性評価のためにさらに無作為化されました。
すべての被験者は、0.5 mLの単回マスクされた筋肉内投与を受けました。コホート3（9～12ヶ月）の乳児は、適用される場合、黄熱病ワクチンと麻疹風疹混合ワクチンとの同時接種を受けました。マスクは、ワクチン管理者と薬剤師を除く被験者と臨床スタッフには維持されました。主要エンドポイントは、安全性（ワクチン接種を受けた被験者のうち、利用可能な安全性データがあるすべての被験者）と、接種後28日の血清転換（抗Vi IgGの4倍以上の上昇）を測定した免疫原性でした。非劣性は、コホート3（9～12ヶ月）の乳児のプロトコール適合群で、血清転換率の差が−10%以内であることを前提に設定されました。試験登録：PACTR202112680671189。
主要な知見
登録と分析対象群
2022年5月3日から2023年6月21日の間に、4,149人がスクリーニングされ、3,219人が単回投与EuTCV（n=1,266）、多回投与EuTCV（n=1,630）、タイプバーTCV（n=323）に無作為化されました。68人の被験者が接種後に離脱または追跡不能となりましたが、すべての接種を受けた被験者は安全性解析に含まれました。
免疫原性 — 乳児群（コホート3、主要な非劣性解析）
9～12ヶ月の乳児のプロトコール適合群が、非劣性テストの前提として設定されました。接種後28日の血清転換率は以下の通りでした：
- 単回投与EuTCV：197/197 = 100.0%
- 多回投与EuTCV：551/553 = 99.6%
- タイプバーTCV：198/202 = 98.0%
タイプバーTCVと比較して、単回投与EuTCVの血清転換率の差は1.98%（95% CI 0.06〜3.90）、多回投与EuTCVは1.62%（95% CI −0.37〜3.60）でした。両方の比較が、−10%の予め設定された非劣性マージンを満たしており、単回投与EuTCVは若干の優位性を示し、多回投与EuTCVも許容可能な小さな範囲内にありました。
反応性と安全性
8日間以内の局所有害事象の報告は以下の通りでした：多回投与EuTCV 442/1,630（27.1%；95% CI 25.0〜29.3）、単回投与EuTCV 422/1,266（33.3%；95% CI 30.7〜36.0）、タイプバーTCV 92/323（28.5%；95% CI 23.6〜33.7）。年齢群間で、有害事象は主に1級（軽度）または2級（中等度）でした。重要的是，任何年龄组均未报告与试验产品相关的严重不良事件（SAEs）。
总体而言，EuTCV制剂和类型栏TCV在婴儿、儿童和成人中的安全性和反应性特征相似。论文未报告任何意外的安全信号或可归因于EuTCV的系统性不良事件的临床上有意义的差异。
其他相关发现
同时接受常规疫苗（黄热病和麻疹风疹混合疫苗）的婴儿在28天窗口期内未报告反应性的增加。多剂量组内的批次随机化表明有意评估生产的一致性，尽管提供的摘要中未详细强调特定批次的免疫原性结果。
专家评论和解释
多中心第三阶段数据显示，单次和多次剂量的EuTCV Vi-CRM197在9至12个月大的婴儿中实现了强大的早期免疫原性，与已建立的TCV（类型栏TCV）相当。在28天时观察到的接近普遍的血清转化率符合使用CRM197作为载体蛋白生成T细胞依赖性反应并克服婴儿对多糖反应不成熟性的结合配方的预期。
从项目角度来看，证明多剂量瓶具有等效的免疫原性和相似的安全性是重要的。多剂量制剂可以降低每剂成本，减少冷链足迹，并促进大规模接种活动和补种活动——这些都是流行地区LMICs的实际优势。然而，项目的采用取决于仔细的处理指南、防腐剂相关的安全数据以及上市后监测以监控实际性能和潜在的瓶处理风险。
局限性和考虑事项
关键局限性包括短期免疫原性随访（28天），这展示了早期的血清学反应但不是抗体水平的持久性或长期临床保护。试验未测量针对临床性伤寒的疫苗效力，这需要更大规模的现场效力或效果研究和更长时间的随访。地理上的通用性仅限于包括的两个西/东非站点（肯尼亚和塞内加尔）；不同流行病学背景或基线暴露于沙门氏菌Typhi的人群中的免疫反应可能有所不同。
最后，试验由EuBiologics和RIGHT基金会资助。虽然行业资助在疫苗开发中很常见，但独立的上市后评估和公共访问的安全数据对于确认结果很重要。
临床和政策影响
结果支持EuTCV作为流行地区婴儿的另一种TCV选择。如果获得WHO预认证，EuTCV可以通过竞争扩大全球供应并可能降低成本，从而加速将TCVs纳入国家免疫计划和活动。临床医生和项目规划者应权衡增加供应和多剂量物流的好处与继续监测保护持久性和罕见不良事件的需求。
结论
这项第三阶段试验表明，单次和多剂量的EuTCV（Vi-CRM197）在9至12个月大的婴儿中，在28天时免疫学上与类型栏TCV非劣性，并且在肯尼亚和塞内加尔研究的年龄组中具有可比的安全性和反应性。这些数据加强了WHO预认证的依据，并为在伤寒流行地区更广泛地使用EuTCV制剂提供了证据基础。进一步的工作应解决保护的持久性、现场有效性和不同人群中的长期安全性。
资金和试验注册
资金来源：EuBiologics和RIGHT基金会。试验注册：泛非洲临床试验登记处PACTR202112680671189（已完成）。
参考文献
1. Ndiaye BP, Koech L, Mercer LD, et al. 安全性和非劣性：肯尼亚和塞内加尔健康参与者中多剂量和单剂量瓶制剂的EuTCV Vi-CRM197与类型栏TCV的比较：一项多中心、观察者盲法、随机、第三阶段研究。Lancet Glob Health. 2025年12月；13(12)：e2122-e2132。doi:10.1016/S2214-109X(25)00330-4。PMID: 41240950。
2. 世界卫生组织。伤寒疫苗：WHO立场文件。Wkly Epidemiol Rec. 2018;93(13):153-172。
研究人员和政策制定者的建议下一步
– 进行更长期的免疫原性随访和有效性研究，以确定保护持续时间和血清学与临床结果的相关性。
– 在不同的环境中实施上市后安全监测，包括监测罕见不良事件和多剂量瓶使用实践的评估。
– 模型评估将EuTCV（包括多剂量选项）添加到常规免疫计划和大规模活动策略中的项目影响和成本效益。
临床医生的实用要点
– 当在9至12个月时给予EuTCV Vi-CRM197时，包括与常规婴儿疫苗同时给予时，似乎在婴儿中产生强烈的早期免疫反应。
– 短期安全性令人放心，与既定的TCV相当；临床医生应向护理人员提供关于常见的轻度局部和全身反应的咨询，并通过国家药物警戒系统报告任何疑似严重事件。