女性における内因性テストステロン高値は膝関節骨関節炎（KOA）リスクの低さと関連する可能性

ハイライト

• UKバイオバンクの女性178,280人を対象とした調査で、ベースラインの内因性テストステロン高値は、KOAの有病率の低さおよび発症時間の遅延と関連していました。
• テストステロンが1標準偏差（SD）増加するごとに、KOAの有病オッズは9%低下（オッズ比OR 0.91；95%信頼区間CI 0.87–0.96）し、KOA発症までの時間は4%延長（時間比1.04；95% CI 1.01–1.06）しました（中央値追跡期間13.6年）。
• 調整および多重比較補正後、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）またはエストラジオールについては有意な関連は観察されませんでした。

背景：なぜホルモンとKOAを研究するのか？

膝関節骨関節炎（KOA）は、世界的に疼痛、障害、および生活の質の低下の主な原因です。世界の疾病負荷推定では、股関節と膝関節のOAは、特に高齢者において、障害生存年数（YLDs）の最も急速に増加している筋骨格疾患の一つです。

女性の年齢調整済みKOA有病率は男性よりも高く、閉経期移行期にリスクが急増するため、性ホルモンが疾患の生物学に関与している可能性が示唆されています。

内因性の性ステロイド（主にエストロゲンとアンドロゲン）は、関節組織と生物学的な関連があります。実験データおよび観察データは、性ステロイドが軟骨の恒常性、軟骨下骨のリモデリング、滑膜炎、および筋量と筋力に影響を及ぼし、これら全てが膝関節の生体力学とOAリスクに影響を与えうることを示しています。しかし、循環性ホルモンと臨床的に意味のあるKOAアウトカムに関するヒトの疫学データは、サンプルサイズ、ホルモン測定のタイミング、およびアウトカム定義の異質性により、これまで一貫していませんでした。

研究デザインと方法

本分析（Wang et al., 2025）では、大規模な前向き集団コホートであるUKバイオバンクのデータを使用しました。研究者らは、ベースライン時に性ホルモン結合グロブリン（SHBG）、総テストステロン、またはエストラジオールのうち1つ以上が測定された178,280人の女性（平均年齢56.0歳）を対象としました。アウトカムは、ベースライン時のKOA有病状況と、追跡期間中の中央値13.6年間のKOA発生率でした。

分析方法には、横断的なKOA有病率の関連を推定するためのロジスティック回帰と、ベースラインで疾患のない女性におけるKOA発症までの時間を分析するための加速故障時間（AFT）モデルが含まれました。ホルモン曝露は、1標準偏差（SD）増加ごとおよび四分位ごとにモデル化され、線形および非線形関係が評価され、多重比較補正が実施されました。点推定値、95%信頼区間（CIs）が報告され、異なるモデル仕様に対するロバスト性が評価されました。

主要な知見

定量的アウトカム（再掲）

• 有病率： 循環テストステロン高値はKOA有病率の低さと関連しました。テストステロンが1SD増加するごとの調整済みオッズ比は0.91（95% CI 0.87–0.96）であり、中程度ながら統計的に有意な負の関連を示しました。
• 発症率： ベースラインでKOAのない女性において、ベースラインテストステロン高値はKOA発症までの時間の延長と関連しました。AFT時間比は1.04（95% CI 1.01–1.06）であり、テストステロンが1SD増加するごとに、追跡期間中（中央値13.6年）のイベント発生までの時間が4%延長することを示しました。
• エストラジオールとSHBG： 調整および多重比較補正後、ベースラインのエストラジオールまたはSHBGとKOAの有病率または発生率との間に持続的または統計的に有意な関連は観察されませんでした。
• 非線形性： 検査したホルモンとKOAアウトカムとの間に、多重検定補正後、非線形な（例：U字型の）関連の証拠は見つかりませんでした。

効果量の解釈

テストステロンで観察された関連は統計的には有意であるものの、その効果量は小さいです。1SD増加あたりのオッズ比0.91は、このコホートにおいて、テストステロンレベルが高い女性と低い女性との間で、KOAの横断的な有病率の相対的な差が小さいことを意味します。1SD増加あたりのイベント発生までの時間の4%延長は、効果量としては小さいですが、累積的な年月にわたって集団レベルで重要な意味を持つ可能性があります。重要なのは、これらは観察された関連であり、それ自体では因果関係を確立するものではないということです。

生物学的妥当性と潜在的なメカニズム

いくつかのメカニズムが、女性のKOAリスクに対する内因性テストステロンの負の関連を説明する可能性があります。

• 筋量と筋力を介した媒介： テストステロンは除脂肪体重と筋力を促進し、それにより膝関節のサポートを改善し、異常な負荷を軽減する可能性があります。
• 関節組織への直接作用： アンドロゲンは、抗炎症経路を介したり、軟骨細胞の代謝を調節したりすることで、軟骨保護作用を発揮する可能性がありますが、ヒトのデータは限られています。
• 代謝および脂肪への影響： アンドロゲンは、OAリスクに影響を与える脂肪および代謝リスク要因と相互作用します。女性におけるテストステロン高値は、時に脂肪分布と代謝プロファイルの変化に関連します。

逆に、SHBGは性ホルモンのバイオアベイラビリティを調節し、関連を混乱させたり媒介したりする可能性があります。エストラジオールの効果は複雑であり、ライフステージによって異なります。閉経後のエストラジオールレベルは低く、測定誤差が関連の検出を制限する可能性があります。

強みと👎 限界

強み

• 非常に大きなサンプルサイズと長い中央値追跡期間（13.6年）は、中程度の関連を検出する統計的検出力を高めました。
• 横断的モデルと時間-イベントモデルの使用は、有病疾患と発生疾患について補完的な視点を提供しました。
• 線形および非線形関係の評価と、複数のホルモンの同時考慮は、関連の特異性を明確にするのに役立ちました。

限界と注意点

• 観察研究デザイン： 残存交絡因子（例：身体活動、過去の膝の損傷、職業上のひざまずき、合併症、または未測定の社会経済的要因）が、関連の一部を説明している可能性があります。
• 単一のベースラインホルモン測定： 性ステロイド濃度は時間とともに生理的状態によって変動します。単一時点の測定は、長期的な曝露を誤分類する可能性があります。これは、特に閉経後の女性では測定値がアッセイの検出限界に近いことが多いエストラジオールにとって特に重要です。
• アッセイおよび測定の問題： アッセイ感度のばらつきや、高齢女性の低いエストラジオールレベルを確実に定量化する能力の限界は、真の関連の検出を制限している可能性があります。
• アウトカムの決定： 研究要約では、KOAの症例定義（自己申告、プライマリケアデータ、入院、画像確認）が詳細に説明されていません。疾患状態の誤分類は、効果推定値をゼロに近づけたり遠ざけたりする可能性があります。
• 一般化可能性： UKバイオバンクの参加者はボランティアであり、一般集団よりも健康である可能性があり、結果は年齢分布、人種構成、または健康状態が異なる他の集団には一般化できない可能性があります。

臨床的意義

現在のところ、これらの結果は仮説構築的であり、実践を変えるものではありません。KOAリスクに対する内因性テストステロンの中程度の負の関連は、臨床リスク層別化で性ホルモンを日常的に測定することを支持したり、女性におけるKOAの予防や治療のためにテストステロン補充療法を使用することを支持したりするのに十分ではありません。テストステロン治療は、心血管、代謝、およびアンドロゲン関連の有害作用のリスクをもたらす可能性があり、厳密に設計された臨床試験外でOA予防のために使用すべきではありません。

しかし、これらの発見は、さらなる研究に値する生物学的経路を強調しています。テストステロンの保護シグナルが筋力の向上や抗炎症作用を反映している場合、筋量と機能の向上を目的とした確立された介入策（レジスタンス運動や的を絞った理学療法）は、引き続きKOAの予防と管理のための第一選択の戦略であり、内因性アンドロゲンレベルが低い女性にとって特に重要である可能性があります。

研究と政策の提言

今後の重要なステップには以下が含まれます。

• メンデルランダム化分析： テストステロンとSHBGの遺伝的ツールを使用して、生涯にわたるアンドロゲン曝露高値がOAリスクに及ぼす可能性のある因果効果をテストすること。
• 縦断研究： 曝露の誤分類を減らすためにホルモン測定を繰り返し、閉経期周辺の軌跡をモデル化すること。
• メカニズムに関するヒトおよび動物研究： 軟骨、骨、滑膜、および関節周囲の筋肉に対するアンドロゲンの影響を調査すること。
• 介入試験： 安全性の懸念を考慮し、薬理学的なアンドロゲン介入を検討する前に、アンドロゲン状態に関連する非ホルモン性のメカニズム（例：筋量と機能の改善を目的とした運動介入）に焦点を当てた研究を優先すること。

結論

中年および高齢女性の非常に大規模なコホートにおいて、内因性テストステロン高値はKOAの有病率の低さおよび発症の遅延と関連していましたが、SHBGまたはエストラジオールでは有意な関連は認められませんでした。これらの知見には生物学的な妥当性があり、アンドロゲン関連経路が（おそらく筋量や炎症を介して）KOAリスクに影響を与える可能性を示唆しています。しかし、因果関係は確立されておらず、臨床応用（例：アンドロゲン補充）は時期尚早です。今後、女性のKOAを予防または修正するために性ホルモンをターゲットにするべきかどうか、どのようにターゲットにするかを解明するために、因果推論研究とメカニズム研究が必要です。

資金提供とclinicaltrials.gov

資金提供と試験登録の詳細は、原著論文（Wang J et al., Osteoarthritis Cartilage, 2025）を参照してください。本分析はUKバイオバンクの観察データを使用しており、clinicaltrials.govに登録された介入試験ではありません。

参考文献

1. Wang J, Yin J, Zhang X, Wang J, Xing X, Tu J, Cai G. 内源性性激素与女性膝关节骨关节炎的关系：基于人群的队列研究。Osteoarthritis Cartilage. 2025 Oct;33(10):1229-1236. doi: 10.1016/j.joca.2025.02.782 IF: 9.0 Q1 B1. PMID: 40058626 IF: 9.0 Q1 B1。

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