手術前後のペムブロリズマブ＋トラスツズマブとFLOTによる治療で、HER2陽性局所食道胃腺がんの病理学的完全奏効率が高く、安全性も確認された：PHERFLOT中間結果

ハイライト

– IKF/AIO PHERFLOT第2相試験では、局所進行HER2陽性食道胃腺がん患者に対する手術前後のペムブロリズマブ、トラスツズマブおよびFLOT投与により、病理学的完全奏効（pCR）率48.4%（15/31）が報告されました（インテンション・トゥ・トリート）。

– 主要病理学的奏効（pCR + TRG1b）は67.7%（21/31）、31人のうち30人がR0切除に進みました。

– 等級3以上の治療関連有害事象は48.4%（15/31）に見られましたが、治療関連死亡はなく、安全性は化学療法、抗HER2療法、抗PD-1阻害薬の既知のプロファイルと一致しました。

背景

局所進行食道胃腺がんは世界中でがん死亡の主な原因の一つです。再発可能な疾患では、手術前後の化学療法（術前化学療法または術後化学療法）が単独の手術よりも切除率と生存率を改善します。FLOTレジメン（5-FU/レウコボリン、オキサリプラチン、ドセタキセル）は、胃がんや食道胃接合部腺がんの手術前後の標準的な治療として認められており、ランダム化試験で古い三剤併用レジメンよりも成績が向上しています。

HER2の過剰発現/増幅は、胃食道腺がんの生物学的および治療的に重要なサブセットを定義します。プラチナ系-フルオロピリミジン化学療法との組み合わせで、トラスツズマブは転移性疾患で効果を示しています。別々に、PD-1を標的とした免疫チェックポイント阻害薬は、特にPD-L1発現が高い場合や他の免疫特性が存在する場合（術前化学放射線療法後の食道/食道胃接合部がんの補助療法でも）、胃食道がんで臨床的に有意な効果を示しています。

生物学的な協調性の根拠から、化学療法は抗原放出を増加させ、腫瘍微小環境を変化させることができます。トラスツズマブは抗体依存性細胞傷害性を介して免疫可視性を増加させ、PD-1阻害薬は適応性免疫抑制を解放することができます。これらの理由から、細胞性化学療法に加えてHER2とPD-1を標的とする組み合わせの手術前後療法は、手術前の反応を深め、長期成績を改善する有望なアプローチとなります。

試験設計（PHERFLOT、中間解析）

PHERFLOTは、局所進行HER2陽性（IHC3+またはIHC2+/ISH+）食道胃腺がん患者に対する手術前後のFLOT化学療法にペムブロリズマブとトラスツズマブを追加した際の安全性と抗腫瘍効果を評価する、オープンラベルの単群第2相試験（IKF/AIO）です。主要評価項目は病理学的完全奏効（pCR）率と2年無病生存率（DFS）です。二次評価項目にはR0切除率、実施可能性、安全性が含まれます。探索的解析では、HER2 IHC強度、PD-L1結合陽性スコア（CPS）、基準時の腫瘍ステージなどのバイオマーカーに基づく反応パターンが検討されます。

ここに報告される中間解析には、最初に登録された31人の患者が含まれ、中央値14.8ヶ月の追跡期間があります。pCR評価項目と選択的な実施可能性/安全性のアウトカムのみがこの時点での報告に適切なほど成熟しています。

主要な知見

患者の処遇と手術の成績

31人の患者が登録されました。4サイクルの術前ペムブロリズマブ＋トラスツズマブ＋FLOT投与後、30人が手術に進み、R0切除を達成しました。1人は治療中に進行が見られなかったにもかかわらず手術を希望しなかったため、R0切除率は高く、多くの患者が術前組み合わせ療法後に確定切除を受けることができました。

病理学的反応

インテンション・トゥ・トリート集団（n=31）では、4サイクル後の病理学的完全奏効（pCR）率は48.4%（15/31；95%信頼区間30.2–66.9）でした。部分的退縮（ベッカーTRG1b）は19.4%（6/31；95%信頼区間7.5–37.5）で観察され、pCR + TRG1bの合計主要病理学的奏効率は67.7%（21/31；95%信頼区間48.6–83.3）でした。

反応は特定のバイオマーカー定義のサブセットに限定されていませんでした。強HER2過剰発現（IHC 3+）、高いPD-L1 CPS、低い臨床Tステージの腫瘍でより高いpCR率が頻繁に観察されましたが、HER2 IHC2+/ISH+、T3/T4疾患、CPS <10の腫瘍でも反応者が見られました。これらの探索的サブグループの信号は仮説生成的であり、決定的ではありません。

安全性と実施可能性

等級3以上の治療関連有害事象（TRAEs）は48.4%（15/31）の患者に見られました。安全性プロファイルは、細胞性化学療法、トラスツズマブ、PD-1阻害薬を組み合わせた場合の予想通りのものでした。有害事象はFLOT（血液学的、消化管）、トラスツズマブ（心機能モニタリングが必要でしたが、治療関連死亡は報告されませんでした）、ペムブロリズマブによる免疫関連有害事象の重複毒性を反映していました。この集団では治療関連死亡はありませんでした。手術前後の設定では、ほぼすべての患者が術前治療を完了し、必要に応じて手術に進むことができました。

解釈と臨床的意義

この小さな単群第2相コホートでの48.4%のpCRと67.7%の主要病理学的反応は、歴史的な手術前後化学療法シリーズと比較して異常に高いです。多くの腫瘍タイプ、特に胃食道がんにおいて、病理学的反応は長期成績と相関しているため、深い病理学的反応の高い率は魅力的です。高いR0切除率と手術の実施可能性の維持は、臨床的に安心感を与えます。

ただし、解釈には慎重である必要があります。これは、試験対照群のない単群第2相試験で、サンプルサイズが限られており、追跡期間も短いため、主要な生存評価項目である2年DFSはまだ成熟していません。ランダム化比較対照群がないため、観察された効果に対する各成分（ペムブロリズマブ、トラスツズマブ、FLOT）の貢献度を定量することはできませんし、長期生存への影響を決定することもできません。早期フェーズの試験では、選択バイアスやセンター効果が実際の利益を強調することがあります。

専門家のコメントと生物学的根拠

この組み合わせ戦略には強い生物学的根拠があります。トラスツズマブはHER2を標的とし、抗体依存性細胞傷害性を引き起こすことで先天性および獲得性免疫反応を誘導する可能性があります。細胞性化学療法は腫瘍抗原放出を増加させ、免疫抑制を変化させることができます。PD-1阻害薬は疲弊したT細胞を復活させ、抗腫瘍免疫を増幅することができます。先進HER2陽性胃食道腺がんにおける抗HER2療法、化学療法、PD-1阻害薬の組み合わせを対象とした試験の初期シグナルは、反応率の改善を示唆しており、治癒意図が可能な早期疾患でのこのアプローチの検証を支持しています。

臨床的には、PHERFLOTで観察された忍容性は、高度の毒性の予想される頻度ですが、治療関連死亡がないことから、経験豊富な施設で多職種連携を行い、トラスツズマブの心機能モニタリングと免疫関連有害事象の積極的な管理を行うことで、このレジメンを安全に投与できることが示唆されます。

今後の課題には、HER2発現レベル、PD-L1 CPS、微小衛星不安定性（MSI）状態、腫瘍突然変異負荷（TMB）などの免疫特性が、この三剤組み合わせ手術前後療法の利益を予測する程度が含まれます。中間報告では、バイオマーカー亜群にわたる反応が示されており、利益が非常に狭い表型に限定されない可能性がありますが、より大規模なデータセットとランダム化比較が必要です。

制限点

中間解析の主な制限点には、サンプルサイズの小ささ、単群設計、中央値14.8ヶ月の短い追跡期間があり、試験の他の主要評価項目（2年DFS）や遅発毒性の評価が困難です。ランダム化対照群がないため、生存利益の因果関係やペムブロリズマブとトラスツズマブの個別の貢献度を推定することはできません。単一の地理的/地域ネットワークでの報告は、広範な診療設定への汎用性を制限する可能性があります。最後に、手術前後の合併症、手術までのタイミング、術後回復のより詳細な報告が、実施可能性を完全に評価するために重要です。

結論と次なるステップ

PHERFLOTの中間結果は、HER2陽性局所食道胃腺がん患者に対する手術前後のFLOTにペムブロリズマブとトラスツズマブを追加した治療の実施可能性と強い抗腫瘍活性を支持しています。観察された高いpCRと主要病理学的反応率、高いR0切除率は有望であり、疾患無生存期間や全生存期間を測定し、どの患者が最大の利益を得るかを定義するためのランダム化試験でのさらなる評価を正当化します。

2年DFS評価項目の成熟とランダム化試験での確認が待たれる中、このアプローチは実験的であり、臨床試験内で提供されるべきです。今後の試験では、バイオマーカー亜群解析（HER2強度、PD-L1 CPS、MSI、免疫遺伝子署名）を事前に規定し、長期的安全性と生活の質データを収集して、この強化された手術前後療法の利益とリスクのバランスを確立する必要があります。

資金源と試験登録

ClinicalTrials.gov 識別番号: NCT05504720。資金詳細とスポンサーへの謝辞は元の出版物（Stein A et al., Nat Med 2025）に記載されています。

参考文献

1) Stein A, Goekkurt E, Al-Batran SE, et al. Perioperative pembrolizumab, trastuzumab and FLOT in HER2-positive localized esophagogastric adenocarcinoma: a phase 2 trial. Nat Med. 2025 Oct 18. doi:10.1038/s41591-025-03979-y. PMID: 41109919.

2) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. N Engl J Med. 2010.

3) Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative FLOT versus ECF/ECX for resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-AIO): a randomized phase 2/3 trial. N Engl J Med. 2019.

4) Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (CheckMate 577). N Engl J Med. 2021.

注: 手術前後化学療法、HER2標的療法、免疫チェックポイント阻害薬に関する追加の背景文献が、このコメントに情報提供しています。