GLP-1受容体作動薬使用者における視神経乳頭crowdingとNAIONリスク層別化：大規模多施設研究からの知見

注目ポイント

• GLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）曝露のある非動脈炎性前部虚血性視神経症（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION）患者では、曝露のないNAION患者と比べて、視神経乳頭のcrowdingは同程度であった。
• 健側眼におけるcup-to-disc ratio（CDR）が小さいことは、NAION発症オッズの上昇と強く関連していた。
• CDR ≤ 0.20の患者では、CDR > 0.40の患者と比べてNAIONのオッズが46倍高かった。
• GLP-1 RA曝露は、視神経乳頭形態に関連するNAIONリスクを独立して変化させるものではなかった。

研究背景

非動脈炎性前部虚血性視神経症（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION）は、視神経乳頭の虚血により、突然かつ無痛性の視力低下を来す一般的な急性視神経障害である。通常、高血圧症や糖尿病などの血管危険因子を有する高齢者に発症する。NAIONの既知の解剖学的危険因子として、いわゆるcrowded optic discがあり、これはしばしば小さいcup-to-disc ratio（CDR）として定量化され、視神経乳頭が虚血性イベントを起こしやすい状態とされる。

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists（GLP-1 RAs）は、2型糖尿病の血糖コントロールに広く用いられており、血糖低下以外の血管への影響も示唆されている。しかし、GLP-1 RA曝露とNAIONとの関連を示唆する散発的な報告があり、GLP-1 RA薬剤がNAIONリスクを独立して高めるのか、あるいは視神経乳頭形態のような既知の解剖学的因子と相互作用するのかについて、臨床的懸念が生じていた。

GLP-1 RA使用、視神経乳頭解剖、NAIONリスクの関係を評価した大規模データは限られているため、本研究では、GLP-1 RA曝露の有無でNAION患者のcup-to-disc ratioを比較し、これらの関連を明らかにすることを目的とした。

研究デザイン

本研究は、Disc-at-Risk Study Groupに所属する16の神経眼科センターによる後ろ向き多施設症例対照研究である。2018年から2024年までの診療記録を解析し、NAIONと診断された連続2,169例の患者と、その非罹患側の対側眼（計1,812眼）を対象とした。

患者は、NAION診断前のGLP-1 RA曝露に基づき、(1)セマグルチド使用者（117眼）、(2)セマグルチド以外のGLP-1 RA使用者（83眼）、(3)GLP-1 RA曝露なし（1,612眼）の3群に層別化された。対照群は、NAIONを有さない465人の両眼で構成され、一般集団におけるCDR分布の基準として用いられた。

主要評価項目は、NAION患者の非罹患側対側眼におけるcup-to-disc ratio（CDR）であり、診療者による推定値と写真解析による測定値の双方で評価された。NAIONのオッズ比（OR）は、測定されたCDRカテゴリーに基づき、小さいCDR範囲と大きいCDR範囲を比較して算出された。

主要な結果

本研究では、以下の重要な知見が得られた。

• GLP-1 RA曝露群間でCDRは同等：非罹患側対側眼における診療者推定CDRの平均は約0.13であり、セマグルチド使用者、他のGLP-1 RA使用者、非使用者の間で統計学的に有意な差は認められなかった。これは、GLP-1 RA曝露がNAION患者の視神経乳頭crowdingに影響しないことを示唆する。
• NAION患者ではcrowded discが高頻度：NAIONの対側眼では、測定CDRが≤ 0.40であった割合は94%であり、対照群の56%を大きく上回った（p < 0.001）。さらに、NAION対側眼の54%はCDR ≤ 0.20という著しく小さい値を示したのに対し、対照眼では9%にとどまった（p < 0.001）。この結果は、小さいCDRとNAIONリスクとの強い関連を裏づける。
• CDRが小さいほどNAIONのオッズは著明に増加：CDR ≤ 0.20の眼は、CDR > 0.40の眼と比較して、NAIONのオッズ比が46.3（95% CI 23.0–93.4）であった。CDRが0.20～0.40の眼でもNAIONのオッズは上昇しており（OR 6.8; 95% CI 3.5–13.2）、CDRの大きさとNAIONリスクの間に段階的な逆相関が認められた。
• GLP-1 RAが解剖学的側面からNAIONリスクを独立して高める所見はない：GLP-1 RA曝露の有無にかかわらず、crowded discの有病率と程度は同等であり、GLP-1 RA薬剤が視神経乳頭形態の変化を介してリスクを修飾することを示すデータは得られなかった。

専門家による考察

この包括的な多施設解析は、「disc-at-risk」表現型、すなわち小さいcup-to-disc ratioを特徴とするcrowded optic discが、NAION感受性の主要な解剖学的決定因子であることを明確に支持している。GLP-1 RA曝露のあるNAION症例とないNAION症例の間でCDRに差がなかったことから、GLP-1 RAが視神経乳頭crowdingを誘発する、あるいはこの解剖学的経路を介してNAIONリスクを直接高めるという懸念は根拠に乏しいと考えられる。

CDRが極めて小さい（≤ 0.20）眼ではNAIONのオッズが45倍超に上昇するという結果は、リスク評価における視神経乳頭評価の臨床的重要性を示している。この定量化されたリスクは、小さい視神経乳頭を有し、かつ血管危険因子を併存する患者への説明に役立つ可能性がある。

ただし、本研究は後ろ向き研究であり、記録されたGLP-1 RA曝露に依拠していること、ならびに他の交絡因子を十分に把握できていないことが限界である。血管性または代謝性機序を介してGLP-1 RAが独立したリスクをもたらすかどうかを判断するには、前向き研究が必要である。さらに、high-riskなdisc phenotypeであってもNAIONの絶対リスクは依然として低いため、GLP-1 RA治療の利益・不利益の検討は包括的に行うべきである。

結論

本研究の堅牢な多施設症例対照研究により、非動脈炎性前部虚血性視神経症は、GLP-1 receptor agonist曝露の有無にかかわらず、小さいcup-to-disc ratioを伴うcrowded optic discの存在下で圧倒的に発症しやすいことが明らかになった。CDRが小さくなるほどNAIONのオッズは著明に増加し、CDR ≤ 0.20の眼では、より大きいCDRの眼と比べて46倍高いオッズが認められた。

GLP-1 RA薬剤はNAIONに関連する視神経乳頭形態を変化させるようには見えないものの、臨床医はNAIONリスクを患者に説明する際に、視神経乳頭形態を考慮すべきである。本研究は、視神経乳頭計測に基づいてNAIONリスクを予測するうえで重要な定量的枠組みを提供するが、GLP-1 RAを独立した危険因子として確立するものではない。

今後の前向き研究では、NAIONの病態解明と最適な糖尿病治療選択の指針確立に向けて、解剖学的因子、代謝因子、および薬理学的因子を統合的に評価することが望まれる。

研究資金と臨床試験

本研究は、複数の神経眼科センターにまたがるDisc-at-Risk Study Groupによって実施された。具体的な研究資金および臨床試験登録情報は、原著論文では示されていない。

References

1. Robertson CM, Fung DS, Smith KH, et al. Cup-to-disc ratio in GLP-1 RA Associated Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. Ophthalmology. 2026 Aug 5; PMID: 42556433.
2. Hayreh SS. Ischemic optic neuropathy. Prog Retin Eye Res. 2009 Jan;28(1):34-62.
3. Beck RW, Servais GE, Hayreh SS. Vitamin and antiplatelet treatment in prevention of second eye involvement in ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol. 1993.
4. Silva PS, Sun JK, Aiello LP. GLP-1 receptor agonists and cardiovascular outcomes: impact beyond glucose control. Diabetes Care. 2021.