日本人2型糖尿病患者における経口orforglipronの長期安全性（ACHIEVE-J）：多施設共同ランダム化オープンラベル第3相試験

はじめに

2型糖尿病は世界的に増加している健康上の課題であり、日本人を含む東アジア集団では、異なる病態生理学的特徴が認められます。こうした違いを踏まえると、新規治療法については集団特異的な評価が必要です。経口GLP-1（Glucagon-like Peptide-1）受容体作動薬であるorforglipronは、血糖コントロールに有望な治療薬として注目されています。GLP-1受容体作動薬は、インスリン分泌の促進、グルカゴン分泌の抑制、ならびに満腹感の亢進を介して血糖調節に寄与し、その結果として体重減少をもたらします。しかし、日本人では代謝特性および治療反応が独特であるため、orforglipronの包括的かつ長期的な安全性データが求められています。

試験目的

この多施設共同、ランダム化、オープンラベル、第3相試験（ACHIEVE-J）では、2型糖尿病を有する日本人成人を対象に、経口orforglipronの52週間にわたる長期安全性を検討しました。対象者は、食事療法および運動療法のみ、あるいは1剤または2剤の経口血糖降下薬との併用で糖尿病を管理していました。また、本試験では、追加療法として投与された各用量のorforglipronに関連する忍容性および有害事象の発現についても評価することを目的としました。

方法

本試験は、日本全国の40の医療研究機関および病院で実施され、高血糖を呈する2型糖尿病の成人患者が登録されました。適格参加者は、1日1回投与の経口orforglipron 3 mg、12 mg、36 mgのいずれかを受ける3群に、1:1:1の割合で無作為化されました。無作為化は、ベースラインの背景治療、初回HbA1c値（≤8.5%または>8.5%）、およびメトホルミン使用（α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬、またはグリニド系薬との併用時に適用）に基づいて慎重に層別化されました。

本試験はオープンラベルであり、治験責任医師と参加者の双方が割り付けられた治療を認識していました。安全性が主要評価項目とされ、少なくとも1回の投与を受けた全参加者が安全性解析に含まれました。安全性は、報告された有害事象、臨床検査、バイタルサイン、その他の標準的評価項目を通じて、52週間の治療期間を通してモニタリングされました。

結果

2023年9月28日から2025年6月5日までに450例がスクリーニングされ、401例が無作為化されました。内訳は3 mg群132例、12 mg群135例、36 mg群134例でした。このうち352例（88%）が治療を完了しました。

治療関連有害事象（treatment-emergent adverse events, TEAEs）は高頻度に認められ、全体では85%の参加者で報告されました。発現率は36 mg群で最も高く（88%）、次いで12 mg群（84%）、3 mg群（81%）でした。TEAEsの大半は軽度または中等度でした。有害事象による治療中止は、高用量群でより多く、36 mg群では14%であったのに対し、3 mg群では5%、12 mg群では8%でした。

悪心、嘔吐、下痢、腹部不快感などの消化器症状が、治療中止の最も頻繁な理由でした。これらは高用量ほどより顕著に認められました。低血糖イベントはまれで軽度であり、重症（レベル3）の低血糖は認められませんでした。

安全性プロファイルは、食事療法・運動療法のみの場合でも、経口血糖降下薬併用の場合でも一貫していました。これは、日本人集団における一般的な糖尿病治療レジメン全般に対するorforglipronの忍容性を示唆しています。

考察

本52週間試験により、1日1回経口投与されるorforglipronは、日本人2型糖尿病成人において、従来の糖尿病管理に追加した場合でも、許容可能な長期安全性プロファイルを有することが示されました。軽度から中等度の消化器症状が主体で、低血糖リスクも低く、管理可能な副作用プロファイルは、GLP-1受容体作動薬のクラス効果と整合しています。

臨床的に重要なのは、本結果が、生活習慣介入および経口血糖降下薬のいずれに対しても追加療法としてorforglipronが有用であることを支持している点です。これにより、注射製剤のGLP-1受容体作動薬に代わる利便性の高い経口選択肢が提供され、アドヒアランスおよび生活の質の改善につながる可能性があります。

さらに本研究は、薬力学および治療反応に影響し得る東アジア集団特有の代謝学的特徴を踏まえた、個別化糖尿病管理を支持するエビデンスの蓄積にも寄与しています。

限界と今後の展望

本試験は貴重な長期安全性データを提供する一方で、対象が日本人成人に限られており、他の民族集団への外挿には限界があります。加えて、オープンラベルデザインであるため、主観的有害事象の報告にバイアスが生じる可能性があります。今後は、他のGLP-1受容体作動薬や糖尿病治療薬との直接比較を含め、比較有効性、実臨床でのアドヒアランス、心血管アウトカム、生活の質指標などを検討する研究が望まれます。

結論

食事療法、運動療法、および最大2剤の経口血糖降下薬に追加して、3 mgから36 mgの範囲で1日1回経口投与されたorforglipronは、日本人2型糖尿病成人において52週間にわたり安全で、概して良好に忍容されました。主として消化器症状からなる予測可能な有害事象プロファイルと低い低血糖リスク、ならびに高い試験完了率は、この集団に適した実用的な治療選択肢としての可能性を示しています。

資金提供および謝辞

本研究は、orforglipronを製造するEli Lillyの資金提供を受けました。著者らは、本第3相試験の実施に貢献した日本国内40施設の参加者ならびに臨床スタッフに謝意を表します。

参考文献

Yabe D, Shiraiwa T, Ugai H, Takeuchi M, Suzuki R. Long-term safety of oral orforglipron in Japanese participants with type 2 diabetes (ACHIEVE-J): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group phase 3 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. Published 2026 Aug 17. PMID: 42607698.