エリート長距離ランナーにおけるユーロリシンA：4週間の高地トレーニング中の回復と主観的努力感を改善するが、レースパフォーマンスには影響しない

ハイライト

– 二重盲検無作為化試験（NCT04783207）で、高地トレーニングキャンプ中に4週間1000 mg/日のユーロリシンA（UA）摂取により、3000 mタイムトライアル後の間接的な筋損傷マーカー（クレアチニンキナーゼ）が低下し、主観的労力感も低下した。

– UA補給は、筋肉のミトコンドリア経路が上調節され、炎症経路が下調節されるプロテオミクスシグネチャーと関連していた。また、ミトファジーのマーカーに中程度の効果があったが、ミトコンドリア呼吸機能に測定可能な変化は見られなかった。

– 3000 mパフォーマンスや最大酸素摂取量（VO2max）の時間×治療相互作用に統計的に有意なグループ間の改善は見られなかった。UA群では群内VO2maxが5.4%向上したのに対し、プラセボ群では3.6%向上したが、これは4週間の高地トレーニング期間中に優れたレースパフォーマンスにはつながらなかった。

背景

ユーロリシンA（UA）は、食物由来のエルラギタンニン（ザクロ、くるみ、一部のベリー類に含まれる）から得られる腸内微生物代謝産物である。前臨床研究では、UAが選択性オートファジー（ミトファジー）を誘導し、モデル生物の筋機能を改善することが示されている。初期の人間試験では、UAが安全であり、高齢者のミトコンドリア健康のバイオマーカーを調整できること、持久力や筋機能が向上することが示唆されている。これらのデータは、UAが運動誘発性炎症や筋損傷を軽減し、ミトコンドリア品質管理を強化することで、アスリートの競技補助剤や回復剤として機能する可能性があることを示している。

試験設計

これは、高度に訓練された競争男性長距離ランナー（n = 42；平均年齢27.2 ± 1.0歳；平均VO2max 66.4 ± 0.6 mL・kg-1・min-1）を対象とした二重盲検並行群プラセボ対照無作為化試験（ClinicalTrials.gov NCT04783207）である。参加者は、高地トレーニングキャンプ（約1700～2200 m）に参加しながら、4週間1000 mg/日のUA（n = 22）またはプラセボ（n = 20）を摂取するように無作為に割り付けられた。

基線時と4週間後に測定された主要生理学的アウトカムには、体組成、ヘモグロビン質量、走行経済性、最大有酸素能力（VO2max）が含まれた。キャンプ中には、毎週ダウンヒルランニングが行われ、筋ストレスを誘発し、回復をモニターするために使用された。毛細血管血液サンプリングでは、C反応性蛋白質（CRP）とクレアチニンキナーゼ（CK）が評価された。サブセットの参加者（各群11人）は、3000 mトラックタイムトライアルに参加し、パフォーマンスを評価した。別のサブセットの参加者（プラセボ群9人、UA群11人）は、補給前後で筋肉生検を受け、プロテオミクス解析とミトコンドリア機能評価が行われた。

主要な知見

臨床的アウトカム：

• 3000 mパフォーマンス：どの群でも3000 mタイムトライアルのパフォーマンスに統計的に有意な改善は見られなかった（UA p = 0.116；プラセボ p = 0.771）。UAに有利な時間×治療相互作用は見られなかった。
• 主観的労力感：UAは3000 mタイムトライアル中の主観的労力感（RPE）をプラセボに比べて有意に低下させた（p = 0.02）。これにより、同程度の外部作業に対する主観的労力感の低下が示された。
• VO2max：有酸素能力の時間×治療相互作用検定は統計的に有意ではなかった（p = 0.138）が、UA群では群内で大きなVO2maxの増加が見られた（5.4%：66.4 ± 0.8から70.0 ± 1.0 mL・kg-1・min-1；p = 0.009；コーエンのd = -0.83）。プラセボ群では、小さな非有意な群内増加（3.6%：66.4 ± 0.9から68.7 ± 1.0 mL・kg-1・min-1；p = 0.098；d = -0.54）が見られた。
• 炎症と筋損傷：UA補給は、3000 mタイムトライアル後のクレアチニンキナーゼ（CK）の総面積（AUC）がプラセボに比べて有意に低下することを示した（CK AUC p < 0.0001）。CRPの効果は炎症評価の一部として報告され、プロテオミクスデータは炎症経路の下調節を支持した。

筋肉生物学：

• プロテオミクス：筋肉生検のプロテオミクススクリーニングでは、UA群ではプラセボに比べてミトコンドリア機能に関連する経路が上調節され、炎症経路が下調節された。
• ミトファジーとミトコンドリア機能：UAは、ミトファジーのマーカーに中程度の効果サイズを示した（d = -0.74）が、統計的有意性には達しなかった。ミトコンドリア呼吸機能の測定では、4週間で測定可能な変化は見られなかった。

安全性：報告書では、UAに帰属できる重大な有害事象は記述されていない。以前の人間試験では、UAが一般的に摂取量において耐容性が高いことが示されている。

解釈と臨床的視点

この試験は、栄養戦略を用いて回復とトレーニング適応を改善することに関心を持つアスリートや医療従事者にとって、臨床的に重要な洞察を提供している。最も堅牢な知見は回復生理学に関するものである：UAは運動誘発性筋損傷の生化学的マーカー（CK）を減少させ、筋肉のプロテオームをミトコンドリア経路のシグネチャーが増加し、炎症経路が減少する方向に変化させた。これらの変化は、最大限の努力走行時の主観的労力感の低下と一致しており、UAが急性の高強度作業に対する主観的および生化学的反応を変化させる可能性があることを示唆している。

しかし、これらの生理学的および主観的な改善は、4週間の高地トレーニング期間中の3000 mパフォーマンスの統計的に優れた改善にはつながっていない。重要な考慮点には以下の通りである。

• エリート耐久力アスリートの上限効果：エリート耐久力アスリートは短期間でのパフォーマンス向上の余地が限られている。4週間の介入では、厳格な高地トレーニングを超えて測定可能なレース改善を達成するのに十分な時間がなく、効果が見られない可能性がある。
• サンプルサイズと検出力：パフォーマンス（各群11人）と生検（各群9～11人）のサブグループのサンプルサイズは小さく、パフォーマンスやミトコンドリア終点の統計的に有意な群間差を検出するための検出力が不足している。
• 複雑なトレーニング環境：介入は高地トレーニングキャンプ中に行われ、これは生理学的適応（血液学的および筋肉的）の強力な刺激である。これにより、微妙なサプリメント効果がマスクされたり、UAメカニズムと相互作用したりする可能性がある。
• アウトカムの不一致：プロテオミクス/ミトファジーシグナルとミトコンドリア呼吸機能の測定との乖離は、ミトコンドリア品質管理の早期再構築が即座に全体的なミトコンドリア呼吸の変化を検出できないか、利用可能なアッセイがその時間スケールでの機能改善を捉える感度に欠けていることを示唆している。

機序的妥当性

前臨床データでは、UAがミトファジーを活性化し、モデルシステムでの筋機能を改善することが示されている。高齢者を対象とした人間試験では、UA補給によりミトコンドリア健康のバイオマーカーが改善し、機能的向上が報告されている。現在の試験のプロテオミクスデータは、これらのメカニズムと一致しており、筋ストレス後の回復改善の生物学的に妥当なメディエーターである、ミトコンドリア経路の上調節と炎症シグナル伝達の下調節が示されている。CKとRPEの低下は、この生物学の機能的相関を提供しているが、ミトコンドリア呼吸の改善が見られないことから、分子再構築と機能的ミトコンドリア変化の時間的遅れが存在するか、全組織アッセイでは捉えられないミトコンドリアのサブポピュレーションで改善が起こっている可能性がある。

制限点

• 短い期間（4週間）と比較的高度な運動基準値により、レクリエーションアスリートや長期トレーニング期間への一般化が制限される。
• 男性のみのコホート；結果は女性アスリートには適用できない可能性があり、女性はミトコンドリア生物学と炎症反応に違いがある。
• 血漿UA濃度の測定や、UA生成能力の腸内微生物叢による層別化が行われていない。これは重要な点であり、個々のUA生成能力は異なるため、サプリメント反応に影響を与える可能性がある。
• パフォーマンスと生検終点のサンプルサイズが小さいため、一部の比較で精度が低く、II型エラーのリスクがある。

実践への影響

医療従事者がアスリートに助言する際、この試験は4週間1000 mg/日のUA補給が、激しい走行後の回復マーカー（低いCK）と主観的労力感の低下と関連していることを示している。筋肉のプロテオミクス変化も支持されている。ただし、エリート男性長距離ランナーの短期間レースパフォーマンスを確実に向上させるためにUAを推奨するには、証拠が不足している。UAは、より訓練されていない人口や高齢者人口での明確な効果が示されているため、回復補助剤や介入手段としてより適用される可能性がある。

将来の研究への提案

将来の試験は、以下の不確実性を解決すべきである。

• より長い期間の介入と大規模なサンプルサイズで、プロテオミクス変化が測定可能なミトコンドリア機能とパフォーマンス向上にどのように影響するかを確認する。
• 女性アスリートや幅広いトレーニングステータスを含め、一般化可能性を評価する。
• 血漿UAレベル、薬物動態、腸内微生物叢プロファイルを測定し、反応者と非反応者を特定し、用量-反応関係を探索する。
• 高解像度のミトコンドリアフィノタイピング（例：単繊維呼吸測定）、ミトファジーフラックスアッセイ、縦断的な機能テストを組み合わせた機序的研究を行う。

結論

このエリート男性長距離ランナーを対象とした無作為化試験は、4週間の1000 mg/日のユーロリシンA摂取が、高地トレーニングブロック中に生化学的筋損傷マーカーと主観的労力感を減少させ、ミトコンドリア経路の増加と炎症の減少に一致するプロテオミクス変化を誘導することを示している。これらの回復関連の信号と群内のVO2max増加にもかかわらず、UAは4週間の研究期間中にプラセボと比較して3000 mパフォーマンスに統計的に有意な改善をもたらさなかった。UAは回復調整サプリメントとして有望であるが、エリートアスリートの短期間の競技パフォーマンスを確実に向上させる証拠は不足している。より大規模で長期的な機序に焦点を当てた試験が必要であり、UAサプリメントが有意なパフォーマンスや健康上の利益をもたらす人口や状況を定義する必要がある。

資金提供とClinicalTrials.gov

ClinicalTrials.gov 識別子: NCT04783207。試験要約に資金情報は記載されていない。

参考文献

Whitfield J, McKay AKA, Tee N, McCormick R, Morabito A, Karagounis LG, Fouassier AM, D’Amico D, Singh A, Burke LM, Hawley JA. Evaluating the Impact of Urolithin A Supplementation on Running Performance, Recovery, and Mitochondrial Biomarkers in Highly Trained Male Distance Runners. Sports Med. 2025 Aug 21. doi: 10.1007/s40279-025-02292-5. Epub ahead of print. PMID: 40839339.

Ryu D, Mouchiroud L, Andreux PA, Katsyuba E, Moullan N, Nicolet-Dit-Félix A-A, et al. Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents. Nat Med. 2016;22(8):879–888.

Andreux PA, Blanco-Bose WE, Ryu D, Burdet F, Ibberson M, Aebischer P, et al. The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans. Nat Metab. 2019;1(6):595–603.