未治療の局所進行または転移性尿路上皮がん患者におけるエンフォルトマブ・ベドチンとペムブロリズマブの併用療法と化学療法の比較：第3相試験 EV-302 の患者報告アウトカム

背景

尿路上皮がんは、主に膀胱や尿路に影響を与え、局所進行または転移性となることがあります。この病気は治療に大きな課題を呈します。EV-302 試験では、nectin-4 を標的とする抗体薬複合体であるエンフォルトマブ・ベドチンと、免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリズマブの併用療法が、標準的なプラチナ製剤ベースの化学療法（シスプラチンまたはカルボプラチンとジェムシタビン）に比べて、未治療の患者での有効性を調査しました。先行の結果では、併用療法が無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を改善することが示されています。

生存指標だけでなく、痛み、症状、生活の質（QOL）などの患者報告アウトカム（PROs）を理解することは、包括的な治療評価において重要です。この報告では、EV-302 試験の PRO データを提示し、患者が治療中に自身の健康状態や症状の負担をどのように認識したかを評価します。

方法

EV-302 は、25カ国185施設で実施された国際的なオープンラベル第3相無作為化試験です。対象者は、切除不能で未治療の局所進行または転移性尿路上皮がんがあり、プラチナ製剤ベースの化学療法が適応であり、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが 0 から 2 の成人でした。

参加者は 1:1 で以下のいずれかの治療を受けました：

• エンフォルトマブ・ベドチン（1.25 mg/kg、3週間サイクルの1日目と8日に静脈内投与）とペムブロリズマブ（200 mg、各サイクルの1日に静脈内投与）の併用、または
• 標準的なプラチナ製剤ベースの化学療法：ジェムシタビン（1000 mg/m2、3週間サイクルの1日目と8日に静脈内投与）とシスプラチン（70 mg/m2）またはカルボプラチン（AUC 4.5 または 5.0、地域ガイドラインに基づく）を各サイクルの1日に静脈内投与、最大6サイクルまで。

無作為化は、シスプラチン適合性、PD-L1 表現、肝転移の有無により層別化されました。

患者の機能と症状の評価には、次の2つの検証済み PRO アンケートを使用しました：

• 短縮版 Brief Pain Inventory（BPI-SF）：痛みの強度と干渉を測定。
• 欧州がん研究治療機構生活の質質問票コア30（EORTC QLQ-C30）：全体的な健康状態を含む生活の質の複数の領域を評価。

PRO は、基線時、12週間は週1回、14週目に1回、その後はフォローアップ中3週間に1回収集されました。主要な副次的評価項目には、痛み進行までの時間と26週時点での最悪の痛みの平均変化が含まれます。統計解析は階層的なゲートキーピング戦略に従い、QOL スコアの変化の記述的解析が行われました。

結果

データカットオフ（2023年8月8日）時点で、886人の患者が登録され、中央値の生存フォローアップ期間は17.2ヶ月でした。これらのうち、731人（83%）が少なくとも1つの基線 PRO アンケートを完了し、PRO 全解析セットを形成しました：376人がエンフォルトマブ・ベドチンとペムブロリズマブの併用療法を受け、355人がプラチナ製剤ベースの化学療法を受けました。対象者は男性が主で（78%）、白人（66%）が多かったです。

痛み進行までの時間には、治療群間で有意差は認められなかったため、最悪の痛みの変化に対する正式な仮説検定は行われませんでした。しかし、数値的にはエンフォルトマブ・ベドチンとペムブロリズマブの併用療法が有利で、26週時点での最悪の痛みスコアの最小二乗平均変化は -0.74 で、化学療法は -0.36 でした（差 -0.38；95% CI -0.64 から -0.12；p=0.0037）。

EORTC QLQ-C30 の全体的な健康状態（GHS）/QOL で測定される生活の質も、併用療法が有利で、26週時点での平均差は 2.54 でした（95% CI 0.41 から 4.67）。

基線時に中等度から重度の痛み（最悪の痛みスコア ≥5）を呈する患者では、エンフォルトマブ・ベドチンとペムブロリズマブの併用療法が化学療法に比べて、最悪の痛み（平均変化 -2.96 対 -2.43；差 -0.53；95% CI -1.03 から -0.02；p=0.041）と GHS/QOL（平均変化 8.88 対 4.11；差 4.77；95% CI 1.24 から 8.29；p=0.0083）で臨床的に意味のある改善が見られました。

解釈

エンフォルトマブ・ベドチンとペムブロリズマブの併用療法は、未治療の局所進行または転移性尿路上皮がん患者の生存予後を大幅に改善するだけでなく、標準的なプラチナ製剤ベースの化学療法に比べて、患者報告の生活の質と痛み管理を維持または改善します。特に、基線時に重度の痛みを呈する患者では、併用療法により有意な症状緩和とより良い全体的な生活の質が得られました。

これらの知見は、エンフォルトマブ・ベドチンとペムブロリズマブの併用療法が、臨床効果と患者中心の利益を両立させる優れた一線治療選択肢であることを支持しています。

資金源と利益相反

本研究は、Seagen（2023年12月にファイザーに買収）、アステラス製薬、メルク・シャープ・アンド・ドームによって資金提供されました。

参考文献

Gupta S, Loriot Y, Van der Heijden MS, et al. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab versus chemotherapy in patients with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial cancer (EV-302): patient-reported outcomes from an open-label, randomized, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2025 Jun;26(6):795-805. doi:10.1016/S1470-2045(25)00158-5. PMID: 40449498.