シスプラチン不適格筋浸潤性膀胱がん患者に対する新規術前治療：TAR-200とCetrelimabの併用療法と単剤Cetrelimabの比較 – 第2相試験の中間解析

ハイライト

• シスプラチン不適格または拒否した筋浸潤性膀胱がん（MIBC）患者において、新規術前治療として膀胱内投与のTAR-200（ゲムシタビン）と全身投与のPD-1抗体Cetrelimabの併用療法が、単剤Cetrelimabに比べて病理学的完全寛解（pCR）率を有意に向上させました。
• 併用療法は安全性プロファイルが管理可能で、主に低グレードの治療関連有害事象が多かったですが、単剤療法よりも頻度が高かったです。
• これは、シスプラチン不適格MIBC患者に対する有望な非プラチナ新規術前治療オプションであり、根治的膀胱全摘出術前の重要な未充足ニーズに対応しています。

背景

筋浸潤性膀胱がん（MIBC）は、高い死亡率と合併症を伴う侵襲的な悪性腫瘍です。局所進行MIBCの標準治療は通常、新規術前シスプラチンベースの化学療法と根治的膀胱全摘出術を組み合わせたもので、手術単独よりも生存率が向上します。しかし、多くの患者は併存疾患、腎機能障害、毒性への懸念によりシスプラチンを受けることができず、または拒否します。これにより、この集団における効果的な新規術前治療の重要な未充足ニーズが残っています。

PD-1/PD-L1軸を標的とする免疫チェックポイント阻害薬は、特に進行・転移性膀胱がんにおいて有望な治療法として注目されています。しかし、シスプラチン不適格患者における新規術前使用についてはまだ調査が行われています。膀胱内投与療法、特にゲムシタビンなどの化学療法薬は、全身免疫療法と組み合わせることでシナジー効果が期待されます。TAR-200は、直接膀胱壁にゲムシタビンを投与する新しい膀胱内持続放出インプラントで、薬物曝露を高めつつ全身毒性を最小限に抑えることを目指しています。

SunRISe-4試験では、シスプラチン不適格または拒否したMIBC患者において、新規術前TAR-200とCetrelimab（抗PD-1モノクローナル抗体）の併用療法と単剤Cetrelimabを比較評価しています。この中間解析は、この困難な集団における有効性と安全性について重要な洞察を提供します。

主要内容

試験設計と対象者

SunRISe-4は、10か国109施設で実施された多施設、無作為化、オープンラベルの第2相臨床試験（ClinicalTrials.gov NCT04919512）です。対象者は18歳以上、新規診断の組織学的に確認されたMIBC（cT2–cT4a N0 M0）、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス0–1、根治的膀胱全摘出術予定、シスプラチンベースの新規術前化学療法不適格または拒否の患者でした。

患者は5:3の割合で、以下のいずれかの治療を受けました。

• 膀胱内TAR-200インプラントによるゲムシタビン225 mgと静脈内Cetrelimab 360 mgを21日に1回4サイクル
• 静脈内Cetrelimab 360 mg単剤療法を21日に1回4サイクル

無作為化は、経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）の完全性とサイズ（可視完全 vs 不完全、≤3 cm）および腫瘍ステージ（cT2 vs cT3–cT4a）によって層別化されました。

有効性評価

主要エンドポイントは、有効性評価可能な集団における中心検査機関で確認された病理学的完全寛解（pCR、ypT0N0）率でした。有効性評価可能な集団は、根治的膀胱全摘出術を受けた、または手術前に進行または死亡したすべての患者を含みました。

中間解析のカットオフ日（2024年5月31日）時点で、122人の患者が無作為化され（TAR-200とCetrelimab群80人、Cetrelimab単剤療法群42人）、120人が少なくとも1回の投与を受けました。大多数は高齢者（平均年齢70.7歳）、男性が主で（85%）、人種的に多様な集団でした。

有効性評価可能な集団（TAR-200とCetrelimab群53人、Cetrelimab単剤療法群31人）における中央値フォローアップ期間は23.5週間でした。pCR率は、併用療法群で42%（95% CI 28–56）、単剤療法群で23%（95% CI 10–41）であり、膀胱内ゲムシタビンと全身免疫チェックポイントブロックの加算またはシナジー効果を示唆しています。

安全性プロファイル

安全性解析には、中央値フォローアップ期間10.2週間の120人の治療患者が含まれました。治療関連有害事象（TRAEs）は、併用療法群の72%の患者に対して単剤療法群の44%の患者で観察されました。

グレード3以上のTRAEsは、併用療法群で11%、単剤療法群で5%でした。主なものは、併用療法群での血尿でした。重篤なTRAEsも併用療法群（11%）で単剤療法群（2%）より高かったです。TRAEsによる治療中止は、併用療法群のみで観察され（TAR-200 9%、Cetrelimab 8%）、治療関連死は確認されませんでした。単剤療法群で治療関連高血糖高浸透圧非ケトーシス症による1件の死が報告されました。

全体的に、安全性プロファイルは管理可能で、ゲムシタビンとチェックポイント阻害薬の既知の毒性と一致していました。

関連証拠と比較データ

以前の研究では、MIBCの新規術前設定における免疫チェックポイント阻害薬単剤の有効性が示されており、pCR率は約20〜30%でした。膀胱内化学療法単剤または他の薬剤との併用でも、歴史的には限定的な結果しか得られていませんでした。SunRISe-4の併用療法は、局所化学療法の投与と全身免疫療法を組み合わせた新しいモダリティを導入し、腫瘍殺傷を最大化しつつ全身毒性を制御することを目指しています。

42%のpCR率は、類似した集団における歴史的なシスプラチンベースの化学療法のpCR率（約30〜40%）と比較して優れています。これは、シスプラチン不適格患者に対する有望な代替治療法を示唆しています。

専門家のコメント

SunRISe-4の中間結果は、シスプラチンベースの新規術前化学療法を耐えられないか拒否するMIBC患者の大きな集団にとって重要な進歩を代表しています。pCRのほぼ2倍の増加と管理可能な毒性は、高濃度の局所ゲムシタビンとPD-1経路阻害の生物学的シナジーを支持しています。

TAR-200による膀胱内投与は、全身化学療法曝露の制限を克服し、腫瘍抗原の放出と免疫活性化を強化する可能性があります。Cetrelimabのチェックポイントブロックは、ゲムシタビンの免疫調整効果によって強化される可能性のあるT細胞による腫瘍クリアランスを促進します。

ただし、いくつかの考慮点が残っています。オープンラベル設計と中間解析の性質から慎重な解釈が必要です。長期生存率、再発率、生活の質エンドポイントはまだ成熟していません。さらに、TURBTの完全性と腫瘍ステージによる層別化、潜在的なバイオマーカー解析（例：PD-L1発現、腫瘍突然変異負荷）は、最も利益を得られる可能性のある患者サブセットを明確にするでしょう。

ガイドラインへの取り入れには、確認用の第3相データと実世界での検証が必要です。安全性信号は注意深く監視する必要がありますが、併用療法での治療関連死の欠如は希望的です。

結論

SunRISe-4第2相試験の中間解析は、シスプラチン不適格で根治的膀胱全摘出術予定のMIBC患者に対する新規、効果的、そして忍容性の高い新規術前治療法として、TAR-200とCetrelimabの併用療法の可能性を裏付けています。単剤Cetrelimabに比べて病理学的完全寛解が大幅に改善していることから、この戦略は重要な治療未充足ニーズに対処しています。

継続的な調査、現在進行中の試験の完了とその後の大規模な確認試験が求められます。これにより、生存利益を検証し、臨床実践をガイドすることができます。このアプローチは、局所持続放出化学療法と全身免疫腫瘍学薬剤の翻訳シナジーを示すものです。

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