注目ポイント
ベースラインの低密度リポ蛋白コレステロール（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）および高密度リポ蛋白コレステロール（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）値は、経口閉経期ホルモン療法（menopausal hormone therapy, MHT）を受ける女性における冠動脈性心疾患（coronary heart disease, CHD）リスクに大きく影響する。
経口結合型ウマエストロゲン（conjugated equine estrogens, CEE）とメドロキシプロゲステロン酢酸エステル（medroxyprogesterone acetate, MPA）の併用は、主として脂質プロファイルが不良な女性でCHDリスクを上昇させる。
脂質異常症に対する既治療は、MHTに関連するCHDリスクを軽減し、ホルモン開始前の脂質管理の重要性を支持する。
血圧、血糖、トリグリセリド、あるいはメタボリックシンドローム（MetS）などの心代謝因子は、MHTによるCHDリスクを有意には修飾せず、脂質が主要な層別化マーカーであることを示している。
背景
閉経期ホルモン療法（MHT）は、閉経後女性における更年期症状の管理および骨粗鬆症予防の中心的治療として位置づけられている。しかし、その心血管転帰、特に冠動脈性心疾患（CHD）との関連については、なお臨床的議論が続いている。心代謝状態、とりわけ脂質プロファイルは心血管リスクにおいて極めて重要な役割を果たすが、経口MHTの心血管効果に対する影響は十分に解明されていない。この関連を理解することは、閉経管理において治療効果を最適化し、リスクを最小化するために不可欠である。
主要内容
ランダム化比較試験および二次解析からのエビデンス
Women’s Health Initiative（WHI）の主要試験およびその後の解析は、MHT治療を受けた閉経後女性における心代謝状態と心血管転帰の相互作用に関する質の高いエビデンスを提供している。Rossouwら（2026）の画期的研究では、50～79歳女性を対象とした、CEE単独投与試験およびMPA併用試験の2件のランダム化プラセボ対照試験について二次解析が行われた。
研究対象と介入： CEE単独試験には子宮摘出後女性10,739例が登録され、CEE+MPA試験には子宮温存女性16,608例が含まれた。参加者はMHT（CEE 0.625 mg/日単独、またはMPA 2.5 mg/日との併用）あるいはプラセボにランダム化された。
主要評価項目： 冠動脈性心疾患（CHD）の発症。非致死的心筋梗塞またはCHD死として定義した。
心代謝状態の評価： ベースラインの脂質プロファイル（LDL、HDLコレステロール、LDL/HDL比）、血圧、血糖、トリグリセリド、およびメタボリックシンドローム（MetS）の有無。
主な知見
脂質プロファイルの影響： MHTは、脂質異常症が治療済みの参加者、または未治療でも脂質が良好な参加者ではCHDリスクを増加させなかった。しかし、脂質が不良、特にLDLコレステロール高値の女性では、CHDリスクが著明に上昇した。例えば、CEE+MPA試験では、未治療でLDL ≥190 mg/dLの女性においてCHDリスクは2倍超に増加した（HR 2.77、95% CI 1.42–5.40、P-trend=0.002）。
LDL/HDL比： LDL/HDLコレステロール比の上昇は、MHT下でのCHDリスク増加と正相関を示した。比が4以上では、2.5未満と比べてハザード比は最大1.76であった（95% CI 1.08–2.88、P-trend=0.008）。
HDLコレステロール： HDLコレステロール高値（≥60 mg/dL）は、低値（<50 mg/dL）に比べて、CEE療法下でのCHDリスクがやや低いことと関連していた（trend P=0.02）。
年齢層での一貫性： 脂質異常に関連するCHDリスク上昇のパターンは、年齢層（50～59歳、60～69歳、70～79歳）を通じて一貫していた。
その他の心代謝因子： 血圧、血糖、トリグリセリド、MetSは、MHTによるCHDリスクを有意には修飾しなかった。
脂質異常症既治療の影響： 既に脂質異常症治療を受けていた女性では、MHT下でCHDリスクの上昇は認められず、脂質管理の保護的効果が示唆された。
追加の支持エビデンス
古いランダム化試験およびメタ解析も、経口MHTの心血管リスクの複雑なプロファイルを裏づけている。WHIの主要結果では当初、CEE+MPAにより心血管リスク上昇が示されたが、サブ解析では、より若年または閉経移行後間もない女性で、心代謝プロファイルが良好な場合に利益または中立的効果の可能性が示された（WHI 2020）。さらに、メタボロミクス解析（Lu et al., 2020）では、CEE単独とCEE+MPAで、CHDに関連する代謝経路への影響が異なることが記録されており、臨床試験結果を支持している。
血圧とMHT
WHIおよび他試験の二次解析では、高血圧女性において、経口CEEおよびCEE+MPAにより収縮期血圧がわずかではあるが統計学的に有意に上昇することが示されたが、降圧薬使用の増加や明らかな心血管リスク修飾は認められなかった（Muellerら，2023）。経皮投与経路は、高血圧女性においてより安全なプロファイルを示す可能性がある（French Society of Hypertension Group, 2019）。
その他の心代謝因子の影響
中心性肥満およびインスリン抵抗性に関する研究では、認知機能および代謝健康への不利な影響が示されている一方、MHTに関連するCHDリスクは有意には変化しなかった（KEEPS-Cog, 2026；DMPA使用者研究, 2018）。ベースラインでのアスピリンおよびスタチン使用も、MHTに関連する血栓リスクを有意には修飾しなかった（Women’s Health Initiative, 2026）。
専門家コメント
大規模ランダム化比較試験および二次解析の結果は、閉経期ホルモン療法における心血管リスク層別化の複雑さを強調している。このエビデンスは、従来の一律的アプローチに疑問を投げかけ、特に脂質評価を中心とした心代謝評価に基づく患者個別化意思決定を支持する。
機序的には、エストロゲンは肝臓でのリポ蛋白代謝を調節し、LDLおよびHDLコレステロールに影響する。一方、MPAなどのプロゲスチンは、脂質の好ましい変化を相殺し、血栓形成能を増強する可能性がある。LDL高値または不良なLDL/HDL比を有する患者でCEE+MPAによりCHDリスクが増加したことは、ホルモン曝露下で動脈硬化性過程が増幅されることを反映している可能性がある。逆に、脂質異常症の既治療が保護的に作用したことは、併用脂質低下療法がリスクを効果的に軽減することを示している。
現在のガイドラインでは、MHTの個別化処方がますます推奨されており、開始時期（閉経後10年以内）、患者のベースライン心血管リスク、ホルモン製剤の種類および投与経路が重視されている。血圧、血糖、トリグリセリド、MetSがCHDリスクに及ぼす修飾効果が小さいことから、この文脈では脂質が最も重要な修飾可能リスク因子であると考えられる。
限界としては、エビデンスの中心が経口CEEおよびMPAであり、代替エストロゲン製剤、他の投与経路（例：経皮投与）、新規プロゲスチンに関するデータが少ない点が挙げられる。加えて、過去の試験集団は、背景となるスタチン使用や心血管予防戦略の点で、現代の臨床コホートとは異なる可能性がある。
結論
エビデンスは、心代謝状態、とりわけ脂質プロファイルが、経口閉経期ホルモン療法の心血管安全性に強く影響することを明確に示している。LDLコレステロール高値および不良なLDL/HDL比は、CEE+MPA投与女性におけるCHDリスク増加と関連し、HDLコレステロール低値はCEE単独投与でより高いリスクを示唆する。脂質異常症の既治療はこのリスクを軽減し、MHTの開始前および継続中の脂質管理の有用性を強調する。
臨床医は、MHT開始の意思決定に包括的な脂質評価を組み込み、これらの指標を長期的にモニタリングすべきである。今後の研究では、脂質を介した心血管リスクを考慮した個別化MHTレジメンを検討するとともに、代替エストロゲン製剤およびプロゲスチン製剤、ならびに投与経路を評価する必要がある。
参考文献
Rossouw JE, Aragaki AK, Manson JE, et al. Influence of Cardiometabolic Status on Cardiovascular Effects of Oral Menopausal Hormone Therapy. Obstet Gynecol. 2026;148(5):e307-e317. PMID: 42492078.
The Women’s Health Initiative Steering Committee. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333.
Lu X, Hazen SL, Connelly MA, et al. Metabolomic Effects of Hormone Therapy and Associations With Coronary Heart Disease Among Postmenopausal Women. Circ Genom Precis Med. 2020;13(6):e002977. PMID: 33141616.
Mueller M, et al. The association of hormone therapy with blood pressure control in postmenopausal women with hypertension: a secondary analysis of the Women’s Health Initiative clinical trials. Menopause. 2023;30(1):28-36. PMID: 36256926.
The French Society of Hypertension Group. Hypertension and menopausal hormone therapy. Presse Med. 2019;48(11 Pt 1):1295-1300. PMID: 31735524.
Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333.
