アトゲパントはトピラマートより片頭痛予防において忍容性と有効性が優れる：TEMPLE試験結果

主要なポイント

• アトゲパント60mg1日1回投与は、トピラマートと比較して有害事象による治療中止リスクが60%低下した（12% vs 30%; RR 0.4, 95% CI 0.3–0.6; p<0.0001）。

• アトゲパント投与群では、月間片頭痛日数が少なくとも50%減少した患者が多かった（64% vs 39%; RR 1.6, 95% CI 1.4–2.0; p<0.0001）。

• ベースラインからの平均月間片頭痛日数の減少は、アトゲパント群（−6.3日）でトピラマート群（−4.5日）より大きく、治療差は−1.8日（95% CI −2.5～−1.0; p<0.0001）であった。

• 治療関連有害事象はアトゲパント群で少なく発生した（56% vs 78%）。

• 死亡例はなく、重篤な有害事象はアトゲパント群6例、トピラマート群3例で発生し、うち1例のアナフィラキシー反応が薬剤関連と判断された。

研究概要

• デザイン：第3b相、無作為化、ダブルダミー、実薬対照試験

• 対象集団：片頭痛を有し、月間片頭痛日数が4日以上の成人540例（女性89%、白人96%）

• 介入：アトゲパント60mg1日1回 vs トピラマート（50～100mg/日、最大耐用量）

• 主要評価項目：24週間における治療発現有害事象による中止（安全性解析対象集団）

• 主要副次的有効性評価項目：月間片頭痛日数の50%以上減少（月4～6）およびベースラインからの月間片頭痛日数の変化（修正ITT集団）

• 実施環境：12カ国（オーストリア、ベルギー、カナダ、チェコ、フランス、ドイツ、ハンガリー、イスラエル、イタリア、ポーランド、ポルトガル、英国）

• 登録：NCT05748483; EudraCT 2022-501172-25-00

• 資金提供：アッヴィ

背景：アトゲパントとトピラマートを比較する理由

片頭痛は、生活の質を著しく損なう一般的な神経疾患である。予防療法が必要な患者に対し、従来はてんかん治療薬として開発された広域スペクトラム薬であるトピラマートなどの経口薬が用いられてきた。トピラマートは有効であるが、認知障害、感覚異常、疲労などの忍容性の問題により使用が制限されることが多く、中止率が高い。アトゲパントなどの経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬は、より良好な副作用プロファイルを持つ標的型片頭痛予防薬として開発された。しかし、TEMPLE試験が実施されるまで、これらの2種類の経口薬の直接比較試験は行われていなかった。本研究は、治療選択を導くための確固たるエビデンスを提供することを目的とした。

試験デザインと実施

TEMPLE試験は、12カ国で実施された第3b相、無作為化、ダブルダミー、実薬対照試験である。対象は片頭痛の病歴があり、スクリーニング前3カ月間およびスクリーニングとベースライン期間の平均月間片頭痛日数が4日以上の成人であった。合計545例が1:1に無作為化され、アトゲパント60mg1日1回またはトピラマートの最大耐用量（50、75、100mg/日）のいずれかを投与された。二重盲検期間は24週間で、その後52週間の非盲検延長試験が継続中である。主要評価項目は、安全性解析対象集団（二重盲検期間中に少なくとも1回の治験薬投与を受けた全参加者と定義）における治療発現有害事象（TEAE）による中止であった。有効性は、無作為化された全参加者のうち、評価可能なeDiaryベースラインと24週間以内に少なくとも1回の評価可能なベースライン後4週間のデータを持つ修正ITT集団で評価した。事前指定された2つの副次的有効性評価項目は、月4～6の期間におけるベースラインからの平均月間片頭痛日数の50%以上減少達成割合と、平均月間片頭痛日数のベースラインからの変化であった。

主要評価項目：有害事象による中止

安全性解析対象集団（アトゲパント群273例、トピラマート群267例）において、TEAEによる治療中止はアトゲパント群で有意に少なく、273例中33例（12%）であったのに対し、トピラマート群では267例中79例（30%）であった。相対リスクは0.4（95% CI 0.3–0.6; p<0.0001）であり、アトゲパント群で有害事象関連中止リスクが約60%低下したことを示す。この差は統計的に高度に有意であり、臨床的に意味があり、アトゲパントが6カ月の治療期間にわたって実質的に忍容性が高いことを示唆している。

副次的有効性評価項目

アトゲパントは優れた有効性も示した。平均月間片頭痛日数の50%以上減少は、アトゲパント群で270例中173例（64%）が達成したのに対し、トピラマート群では257例中101例（39%）であった（RR 1.6, 95% CI 1.4–2.0; p<0.0001）。ベースラインからの平均月間片頭痛日数の減少もアトゲパント群で大きく、最小二乗平均変化量は−6.3日（SE 0.3）、トピラマート群では−4.5日（SE 0.3）であり、治療差は−1.8日（95% CI −2.5～−1.0; p<0.0001）であった。これらの結果は、アトゲパントが忍容性に優れるだけでなく、片頭痛頻度のより大きな減少をもたらすことを示している。

安全性と忍容性

治療関連有害事象は、アトゲパント群の273例中153例（56%）、トピラマート群の267例中208例（78%）で発生した。重篤なTEAEはアトゲパント群で6例、トピラマート群で3例報告され、1例のみ（アトゲパント群のアナフィラキシー反応）が治験薬関連と判断された。二重盲検期間中の死亡例はなかった。アトゲパント群での治療関連有害事象の全体的な発生率の低さは、主要評価項目で見られた忍容性の優位性を裏付けている。

考慮すべき限界

いくつかの限界に留意すべきである。試験集団は主に白人（96%）と女性（89%）であり、より多様な集団への一般化可能性が制限される可能性がある。本研究はアトゲパントの製造元であるアッヴィから資金提供を受けており、非盲検延長試験が進行中であり、将来的に長期データが得られる予定である。さらに、有効性解析では少なくとも1回の評価可能なベースライン後期間を必要とする修正ITT集団を使用したため、一部の脱落バイアスが生じる可能性がある。トピラマートの50mg/日の開始用量と漸増は標準的な臨床診療を反映しているが、最大耐用量では一部の患者が100mg/日の完全用量に曝露されなかった可能性がある。どのような直接比較試験でも、対照薬の用量と投与計画の選択が観察された差に影響を与える可能性がある。

臨床実践への示唆

これらの結果は、アトゲパント60mg1日1回投与がトピラマートよりも24週間の片頭痛予防において忍容性が高く、有効であるという直接的な比較エビデンスを提供する。臨床医と患者にとって、従来の経口予防薬とより新しいCGRP拮抗薬の選択は、忍容性と片頭痛減少の両方で明確な優位性を示すデータによって支持されるようになる可能性がある。アトゲパントにおける中止率の低さは、より多くの患者が治療を継続し、持続的な利益を得る可能性が高いことを示唆している。しかし、コスト、保険適用、個々の患者の嗜好は、本試験では評価されていない重要な考慮事項である。TEMPLEの知見は、適切な候補者に対する第一選択予防療法として経口CGRP拮抗薬の検討を促す可能性がある。

資金提供と登録

本研究はアッヴィから資金提供を受けた。ClinicalTrials.gov（NCT05748483）およびEU Clinical Trials Register（2022-501172-25-00）に登録されている。

参考文献

1. Reuter U, Dycke AV, Versijpt J, et al. Tolerability, safety, and efficacy of atogepant versus topiramate in adults with migraine (TEMPLE): a randomised, head-to-head, phase 3b trial. Lancet Neurol. 2025. Epub ahead of print. PMID: 42492556. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42492556/