症候性非閉塞性肥大型心筋症におけるAficamtenの心機能・心構造への影響：ACACIA-HCM試験からの知見

注目ポイント

• Aficamtenは、症候性非閉塞性肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）において、拡張機能を改善し、左室容積を変化させる。
• 左室駆出率（left ventricular ejection fraction, LVEF）の有意な低下と、心エコーによる拡張能指標の改善が36週までに認められ、その効果は最長72週まで持続した。
• Aficamtenの治療効果は、左室流出路閉塞の軽減にとどまらず、心筋固有の機能障害にも及ぶ。
• 治療用量調整後わずか2週以内でも、心臓構造および機能に対する早期かつ用量依存的な有益効果が認められた。

研究背景

肥大型心筋症は、他の原因を伴わない左室肥大を特徴とする、比較的頻度の高い遺伝性心疾患である。閉塞性HCMでは動的な左室流出路（left ventricular outflow tract, LVOT）閉塞がみられるのに対し、一部の患者では非閉塞性病型を呈し、このような圧較差は欠如するか、あってもごく軽度である。これらの患者では、呼吸困難、運動耐容能低下、ならびに左室駆出率が保持された心不全を呈することが多く、その主因は拡張障害および心筋構造異常である。

Aficamtenは、心筋収縮性を調節する新規の選択的心筋ミオシン阻害薬である。これまでの研究、特に閉塞性HCMにおいて、ミオシン阻害薬は病的な過収縮とLVOT圧較差を低減し、機能的能力および生活の質を改善することが示されてきた。しかし、非閉塞性HCMにおけるAficamtenの心臓構造・機能への影響はまだ十分に明らかではなく、治療選択肢が限られる状況を踏まえると、臨床的アンメットニーズが大きい。

研究デザイン

ACACIA-HCM試験（NCT06081894）は、症候性成人非閉塞性肥大型心筋症患者を対象にAficamtenを検討した第3相ランダム化プラセボ対照試験である。左室駆出率が保たれている（平均68%）一方、拡張機能障害を有する517例が、Aficamten群またはプラセボ群に1:1で割り付けられた。Aficamtenは5～20 mgで投与され、LVEFに基づいて用量調整され、最長72週まで投与された。

主要解析では、36週時点および治療終了時（最長72週）における心エコー指標の変化に着目した。治療効果の推定には、ベースラインの心エコー値、心室内閉塞の有無、ならびにベースラインでの心房細動を調整した線形回帰モデルが用いられた。

主な結果

左室駆出率と容積：36週時点で、Aficamtenはプラセボと比較してLVEFを平均差-4.6%（95%信頼区間[CI]: -5.5～-3.6、P<0.001）有意に低下させた。この低下は、左室拡張末期容積および左室収縮末期容積の増加を伴っており、好ましいリモデリング効果を示唆した。

拡張機能指標：拡張機能の指標、特に外側壁および中隔のe’速度は、Aficamtenにより36週時点で有意に改善し、治療終了時までその効果は持続した。36週時点での平均増加は、それぞれ約0.9 cm/sおよび0.7 cm/sであり、いずれもP<0.001であった。さらに、左室充満圧の推定指標である中隔E/e’比も、治療終了時までに-1.4低下し（P<0.001）、改善が認められた。

右心系血行動態と左房サイズ：肺動脈圧の指標と関連する三尖弁逆流最高速度は、36週時点で10.4 cm/s低下し（P=0.030）、試験終了時にも改善が維持された。左房容積係数は36週時点では統計学的有意差に至らなかったが、治療終了時には減少傾向が認められ（-1.7 mL/m2、P=0.022）、左房リモデリングへの潜在的利益が示唆された。

用量反応関係と早期発現：Aficamtenの段階的な増量に伴い、左室構造および拡張能指標は段階的に改善し、治療用量調整開始後わずか2週という早期から有益な変化が確認された。

安全性と忍容性：本解析では詳細な記載は限られるが、ACACIA-HCMの既報では、Aficamtenは概して良好に忍容され、薬理作用と整合的な安全性プロファイルを示した。

専門家コメント

本大規模第3相試験の探索的心エコー解析は、LVOT圧較差の低下を超えたAficamtenの治療効果について、重要な機序的知見を提供している。拡張機能指標、左室容積、ならびに右心系圧の改善は、従来薬物療法の恩恵が十分に及んでこなかった非閉塞性HCM患者における症状改善に、生物学的妥当性を与える。

心エコー変化が一貫して早期に出現したことは、Aficamtenがサルコメア収縮性の調節および弛緩動態の改善を介して、心筋に直接作用している可能性を示唆する。これらのデータは、心筋エネルギー代謝および収縮機能を標的とすることで、閉塞がない場合でもHCM病態を改善し得るという概念の進展を支持する。

一方で、解析が探索的であること、ならびに侵襲的血行動態評価による検証が行われていないことが限界である。LVEF低下および左室容積増加の長期的影響については、潜在的な不利益なリモデリングを除外するため、さらなる検討が必要である。

結論

Aficamtenは、症候性非閉塞性肥大型心筋症に対する有望な治療選択肢であり、拡張機能および左室リモデリングに関する心エコー指標を有意に改善した。これらの知見は、心筋ミオシン阻害薬の臨床的有用性が閉塞性病型を超えて広がることを示し、患者転帰の改善につながり得る機序的利益を示唆する。

進行中の研究およびより長期の追跡により、これらの効果の持続性と、この治療困難な患者集団における罹病率・死亡率への影響が明らかになると考えられる。

資金提供および臨床試験登録

ACACIA-HCM試験は、Aficamtenの製造企業から資金提供を受けた。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、識別番号はNCT06081894である。

参考文献

1. Hegde SM, Wang X, Bhatia A, et al. Effect of Aficamten on Cardiac Structure and Function in Patients with Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. Published 2026 Aug 29. PMID: 42667274.
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3. Green EM, Wakimoto H, Anderson RL, et al. A Small-Molecule Inhibitor of Sarcomere Contractility Suppresses Hypertrophic Cardiomyopathy in Mice. Science. 2016;351(6273):617-621.
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