多発性硬化症における上位頸髄萎縮の解明：加齢と疾患の影響の切り分け

注目ポイント

– 多発性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）における上位頸髄断面積（mean upper cervical cord area, MUCCA）の低下は、正常な加齢による影響を上回っており、とくに50代前半から60代前半で顕著である。
– 疾患特異的な萎縮パターンは性別に依存せず、発症年齢よりも主として罹病期間の影響を受ける。
– 小児発症MS患者では、成人発症群および遅発群と比べて正規化MUCCA Zスコアが低値であったが、罹病期間で調整すると差は縮小した。
– MUCCAの萎縮は臨床的障害および構造的MRI異常と強く相関し、加齢を超えたMS進行の高感度バイオマーカーとしての有用性を支持する。

研究背景

多発性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）は、中枢神経系（central nervous system, CNS）における脱髄および軸索喪失を特徴とする慢性の神経炎症性・神経変性疾患である。脊髄病変は一般的であり、障害形成に大きく寄与する。頸髄萎縮、特に上位頸髄レベル（C1-C3）の萎縮は、MS患者における障害進行および運動機能障害の既知の予測因子である。しかし、この萎縮が正常加齢によってどの程度生じるのか、あるいは疾患特異的な神経変性によるのかは明確ではなかった。加齢に伴う脊髄変化はMRIによる脊髄計測の解釈を混乱させ、臨床試験や日常診療における有用性を制限しうる。さらに、性差およびMS発症年齢に関連する不均一性は、頸髄萎縮パターンの評価を複雑にしている。本研究は、MSにおける上位頸髄萎縮について、加齢関連変化と疾患特異的変化を分離し、加齢、性別、発症年齢区分、および臨床指標との関連を検討することで、MS管理における上位頸髄指標のバイオマーカーとしての役割を明確化することを目的とした。

研究デザイン

本研究は、イタリア国内3施設で実施された横断研究である。臨床的に確定診断されたMS患者1,295例と健常対照（healthy controls, HCs）480例（年齢18～70歳）を対象とし、いずれも他の脊髄病変を有していなかった。高解像度3.0テスラT1強調脳MRIを用いて、C1からC2/3椎体レベルにおける平均上位頸髄断面積（mean upper cervical cord area, MUCCA）を体積計測した。MUCCA値は頭蓋サイズで正規化し（normalized MUCCA, nMUCCA）、nMUCCAの生涯にわたる正常軌跡を特徴づけるために、HCデータに対して多項式回帰モデルを適合させた。このモデルでは、年齢、年齢二乗、性別、装置差、および交互作用項が調整された。これにより、MS患者に対するZスコアが算出され、年齢および性別を一致させた期待値からの乖離が評価された。MS患者は発症年齢により、小児発症（18歳未満）、成人発症（18～49歳）、遅発（50歳以上）に分類された。nMUCCA Zスコアと、臨床的障害、罹病期間、T2病変負荷、および正規化脳容積との関連が解析された。

主要所見

健常対照では、nMUCCAは年齢に対して非線形の軌跡を示し、30代後半まで増加した後、50歳以降に低下した。このパターンは、頸髄断面積が若年成人期の生理的成長と、その後の加齢に伴う退縮の影響を受けることを示している。MS患者では、nMUCCA Zスコアが30歳以降で有意に0未満へ低下し、正常加齢を超える疾患特異的な脊髄萎縮が示された。低下が最も顕著であったのは50代前半から60代前半であった。疾患関連の低下率は若年成人期から40代後半にかけて最も急峻であり、その後は加齢の影響が重なることで減衰が緩徐になった可能性がある。

性別はこれらのパターンを有意には修飾せず、MS患者における脊髄萎縮の推移に性差は認められなかったことが示唆された。小児発症MS患者は、成人発症群および遅発群と比較してnMUCCA Zスコアが最も低かったが、罹病期間で調整するとこの差は有意でなくなり、発症年齢そのものよりもより長い疾患曝露の影響が示唆された。

相関解析では、より高度な上位頸髄萎縮が、より高い障害スコア、長い罹病期間、より大きいT2病変量、およびより低い正規化脳容積と有意に関連していた（相関係数0.196～0.392、いずれもp＜0.001）。これらの所見は、MSにおける神経変性負荷の代替指標としての頸髄萎縮の臨床的・構造的意義を強調している。

専門家コメント

本研究は、MSの脊髄画像評価における重要な交絡因子である加齢の生理的影響を、巧みに扱っている。健常対照データに対する堅牢な統計モデリングとZスコア指標の適用により、著者らは疾患特異的な萎縮成分の抽出に成功した。MS患者における上位頸髄萎縮が、予想される加齢関連の縮小を上回ることを理解することは、臨床応用に必要なバイオマーカー妥当性の確立を前進させる。

頸髄萎縮の推移に性差が認められなかった点は、脳萎縮パターンに性差を報告した過去の一部の神経画像研究とは対照的であり、MSにおける脊髄病変は性別を問わずより均一に影響を受ける可能性を示唆する。小児発症患者でより高度な脊髄萎縮が認められた所見は、主として罹病期間の長さを反映しており、発達上の脆弱性というよりも、神経変性の累積性を強調している。

MUCCA指標が既知のMRIおよび障害指標と強く相関することは、疾患進行のモニタリングや、脊髄病変を標的とした神経保護介入の評価におけるトランスレーショナルな有用性を支持する。しかし、横断研究デザインであるため、因果関係の直接的推論や個々の患者における時間経過に伴う萎縮進行の追跡には限界がある。軌跡と時間的動態を確認するためには、さらなる縦断研究が必要である。加えて、本研究集団はイタリアの施設から抽出されており、異なる人種・民族集団での再現性確認により一般化可能性が高まる。

結論

本包括的研究により、MS患者における上位頸髄萎縮は正常加齢から部分的に独立しており、臨床的障害および中枢神経系の構造的損傷と強く相関することが示された。非線形の年齢軌跡と中年期における顕著な萎縮は、治療介入の重要な時期に関する示唆を与える。疾患特異的な脊髄萎縮は性別の影響を受けず、発症年齢群間の差は主として罹病期間によって説明され、発症年齢そのものの影響ではなかった。これらの所見は、上位頸髄断面積がMSにおける神経変性の高感度かつ臨床的に意義のあるバイオマーカーであることを裏づけ、日常診療および臨床試験への応用可能性を示している。

資金提供と試験登録

本研究の資金源および臨床試験登録に関する詳細は、原著記事では明示されていなかった。

参考文献

Jain K, Storelli L, Valsasina P, Preziosa P, Meani A, Pantano P, Piervincenzi C, Gallo A, D’Ambrosio A, Filippi M, Rocca MA. Disentangling Age-Related and Disease-Specific Effects on Upper Cervical Cord Area in Patients With Multiple Sclerosis. Neurology. 2026 Sep 30;107(8):e218517. doi:10.1212/WNL.0000000000018517. PMID: 42814910.