注目ポイント
- NEK9キナーゼは肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）で著明に過剰発現しており、患者予後不良と関連する。
- NEK9はTRIM28およびUSP46をリン酸化することで、核内因子κB2（nuclear factor-κB2, NF-κB2）を安定化させ、PD-L1およびCXCL1の発現を誘導し、免疫回避を促進する。
- NEK9活性は、CD8+ T細胞機能不全と、免疫抑制性骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）の腫瘍微小環境（tumor microenvironment, TME）への動員を引き起こす。
- 2つの新規NEK9低分子阻害薬、MIPOおよびFPTPは、抗PD-L1免疫療法と相乗的に作用し、抗腫瘍免疫応答を増強するとともに、in vivoでHCCの増殖を抑制する。
研究背景
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）は世界的にがん死亡の主要原因の一つであり、しばしば進行期で診断され、治療選択肢は限られている。免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitors, ICIs）、とくにPD-1/PD-L1経路を標的とする薬剤はがん治療を大きく変革したが、HCCにおける有効性は他の悪性腫瘍と比べて限定的である。この効果の乏しさは主として、強い免疫抑制性を有する腫瘍微小環境（tumor microenvironment, TME）が、T細胞を介した有効な抗腫瘍応答を妨げるためである。したがって、腫瘍内在性の免疫回避因子を同定し、ICI抵抗性に関与する機序を解明することは、HCC患者の転帰改善に向けた併用戦略の開発において極めて重要である。
研究デザイン
本研究では、有糸分裂制御に関与するキナーゼであるNEK9を、HCCにおける腫瘍内在性の免疫回避駆動因子候補として検討した。著者らは、患者由来HCCコホートにおけるNEK9発現と臨床学的相関を解析した。機能的役割は、HCC細胞株およびヒト疾患を忠実に再現する同所性マウスモデルにおける、NEK9の遺伝学的ノックダウン／ノックアウトおよび薬理学的阻害により明らかにされた。
NEK9活性に関連するTME再構築を包括的に特徴づけるため、研究チームは単一細胞RNAシーケンシング、フローサイトメトリー、マルチプレックス免疫組織化学を用い、免疫細胞サブセットと表現型を詳細に解析した。NEK9を介した免疫調節の分子機序は、共免疫沈降、リン酸化プロテオミクス、in vitroキナーゼアッセイにより検討された。最後に、NEK9阻害薬とPD-L1遮断の相乗効果は、zero interaction potency（ZIP）モデルを用いて定量的に評価された。
主な知見
NEK9は、隣接する非腫瘍性肝組織と比較してHCC腫瘍組織で有意に上昇しており、全生存期間の短縮と関連していた。NEK9高発現は腫瘍内CD8+ T細胞浸潤と逆相関し、一方で骨髄由来抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）の増加と正相関を示し、免疫抑制性TMEを特徴づけていた。
機序的には、NEK9はTRIM28およびUSP46という2つの調節蛋白質を直接リン酸化し、核内因子κB2（nuclear factor-κB2, NF-κB2）の安定性を高める。安定化したNF-κB2は、PD-L1およびケモカインCXCL1の転写を亢進させる。PD-L1の過剰発現は、PD-1抑制受容体を介してCD8+ T細胞機能不全をもたらし、CXCL1はCXCR2発現MDSCsを動員して、抗腫瘍免疫をさらに抑制する。
2つの新規低分子化合物MIPOおよびFPTPによるNEK9の薬理学的阻害は、NF-κB2の不安定化、PD-L1およびCXCL1の発現低下、ならびにTME内の免疫抑制の解除を引き起こした。in vivoでは、NEK9阻害薬と抗PD-L1抗体の併用療法により強い相乗効果が認められ、CD8+ T細胞のエフェクター機能亢進、MDSC浸潤の減少、ならびに有意な腫瘍増殖抑制が示された。
専門家コメント
本研究は、NEK9をHCCにおける創薬可能な免疫回避関連因子として明確に位置づけ、キナーゼ駆動性の腫瘍促進シグナルと免疫抑制性TME再構築を関連づけている。NEK9からTRIM28/USP46のリン酸化、さらにNF-κB2安定化へ至る分子カスケードを明らかにしたことで、PD-L1発現およびMDSC動員を制御する新たな調節ノードが示された。
同所性マウスモデルおよび単一細胞免疫プロファイリングの使用は、これらの知見のトランスレーショナル・レリバンスを高めている。とくに、PD-L1遮断との併用において有効性と相乗効果を示す2種のNEK9特異的阻害薬の発見は、HCCにおけるICI抵抗性克服に向けた未充足のトランスレーショナルニーズに応えるものである。
今後の課題としては、これら阻害薬の毒性および薬物動態に関するより長期的な評価、ならびに多様なHCC病因および患者由来異種移植（patient-derived xenograft, PDX）モデルでの検証が必要である。さらに、NEK9阻害と免疫療法の併用に対する反応を予測するバイオマーカーの探索も重要である。
結論
NEK9は、主要な制御因子をリン酸化し、NF-κB2依存的なPD-L1およびCXCL1発現を安定化させることで、肝細胞癌における免疫回避を統括する重要な腫瘍内在性キナーゼである。NEK9を標的とすることで免疫抑制性微小環境は逆転し、PD-L1遮断と相乗作用を示すため、HCCにおける免疫チェックポイント阻害薬の有効性を高める有望な治療戦略となる。
これらの知見は、HCCに対する併用免疫療法としてNEK9阻害薬を臨床試験へ進める強い根拠を提供し、患者生存転帰の有意な改善につながる可能性がある。
資金提供およびClinicalTrials.gov
原著論文では、資金源および臨床試験情報が https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42350096/ に示されている。NEK9阻害薬の今後の臨床開発には、正式な毒性評価と初期相試験が必要である。
参考文献
Lu G, Du R, Wan Y, Dong J, Li B, Liu M, Han Q, He F, Wang Y, Jia L, An Y, Liu Y, Han Y, Shang Y. Targeting NEK9 synergises with immunotherapy in hepatocellular carcinoma by remodelling the immunosuppressive microenvironment. Gut. 2026 Jun 25. PMID: 42350096.
Additional relevant literature:
– El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017;389(10088):2492-2502.
– Llovet JM, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):375-380.