要点摘要
在9–23个月儿童中，17DD黄热病疫苗的分剂量接种（五分之一和二分之一剂量）与全剂量相比，血清转阳率不劣。
两种分剂量方案均显示出良好的安全性，与全剂量相比不良事件并未增加。
证据支持在疫苗短缺或疫情应对中，于儿科人群采用分剂量接种作为可行的节约剂量策略。
与肺炎球菌结合疫苗等常规疫苗同时接种，不会削弱黄热病疫苗的免疫原性。
背景
黄热病（Yellow Fever, YF）仍是撒哈拉以南非洲和南美部分地区重要的病毒性出血热地方病，具有可通过疫苗预防的发病和死亡负担。17DD减毒活黄热病疫苗是经世界卫生组织（WHO）预认证、在地方性流行地区广泛使用的疫苗。标准全剂量为0.5 mL，可提供长期免疫，但全球疫苗短缺，尤其是在暴发期间，促使研究者探索分剂量接种，以延长有限疫苗供应的使用时间。这一问题对2岁以下儿童尤为重要，因为该年龄段关于分剂量接种免疫原性和安全性的数据有限。对于这一脆弱年龄组，建立有效的免疫策略对于维持疾病控制和疫情应对至关重要。
核心内容
1．2026年乌干达Ⅳ期试验中关于幼儿分剂量接种的证据
Doshi等开展了一项关键的Ⅳ期、单盲、随机临床试验，评估乌干达9–23个月儿童接种17DD黄热病疫苗分剂量（五分之一［0.1 mL］和二分之一［0.25 mL］）与全剂量（0.5 mL）相比的免疫原性和安全性（PMID:42727590）。该试验共纳入1784例受试者，并按年龄分层为9–12个月、13–18个月和19–23个月。结果显示，在接种后4周，通过50%斑块减少中和试验（50% plaque reduction neutralisation test，PRNT50）评估，两种分剂量均达到血清转阳率非劣效标准。与全剂量相比，血清转阳率差异可忽略不计（五分之一剂量差异：0；二分之一剂量差异：-0.17，95% CI -0.52至0.17）。未观察到与疫苗相关的严重不良事件，证实其安全性良好（PMID:39153293）。1年及延长随访（最长至48个月）提示免疫应答可持续，但其随时间减弱的趋势与儿科人群中减毒活疫苗的常见表现一致。
2．与其他儿科分剂量研究相比的免疫原性和安全性
Tu等（2023，PMID:37127047）对9–59个月儿童接种17D-213黄热病疫苗分剂量的补充研究发现，其免疫原性特征一致，支持节约剂量的策略。同样，肯尼亚和乌干达的成人及儿童试验（PMID:31984244）强调，分剂量接种是疫苗短缺时期的实用策略。不过，一项针对9–12个月婴儿极低剂量（500 IU）的研究未达到非劣效标准（PMID:41544642），提示剂量需求具有年龄依赖性。这些结果强调，应根据儿童免疫成熟度优化剂量。
3．同时接种与疫苗相互干扰问题
评估与其他常规疫苗同时接种的研究，例如13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13），总体未发现其对黄热病疫苗免疫原性有显著干扰（PMID:39798436）。这对于综合性扩大免疫规划（Expanded Program on Immunization，EPI）接种安排尤为重要，因为多个疫苗常需同期接种。关于在9个月和15个月接种脑膜炎球菌结合疫苗时进行免疫原性试验的观察显示，与黄热病疫苗同时接种时仍可获得强健且不劣效的免疫应答（PMID:40086461），支持其操作可行性。
4．加强针与免疫持续时间
新近证据，包括冈比亚一项Ⅲ期加强针研究（PMID:42276083），提示中和抗体滴度在儿童中可能比先前认为下降更快，而加强针可增强免疫，尤其是在4–9岁儿童中。巴西的队列研究（PMID:40202994）也提示，在高风险环境中可能需要加强针以维持保护。
5．免疫原性机制与宿主因素
关于环境性肠病和微量营养素状态的进一步研究表明，系统性炎症和肠道健康可能调节疫苗免疫原性（PMID:32997666），这对资源有限地区的疫苗接种策略具有重要启示。
专家点评
乌干达Ⅳ期试验（Doshi等）显著填补了2岁以下儿童黄热病疫苗分剂量接种的证据空白。此前，该人群未被纳入WHO关于分剂量接种的建议范围，是一类关键但证据不足的人群。该试验显示血清转阳率非劣效且安全性可接受，支持在疫苗短缺或暴发情境下采用分剂量接种作为战略性应对措施，而不损害免疫保护效果。这些发现与既往成人及年龄较大儿童研究一致，但更具体地回应了早期儿童期的免疫原性特点，因为此阶段免疫发育与疫苗抗原加工过程均与其他年龄段不同。
分剂量接种下免疫原性的一致性提示：在幼儿中，较低剂量仍可达到血清转阳所需的抗原阈值，可能与其较强的疫苗应答能力或减毒活疫苗平台本身较高的稳健性有关。然而，500 IU等更低剂量显示婴儿存在免疫不足风险，说明分剂量接种必须经过谨慎校准。
同时接种研究缓解了对与EPI常规疫苗发生免疫学相互干扰的担忧，支持综合免疫接种项目在同一时间接种多种抗原，从而提高覆盖率和依从性。
值得注意的是，观察到的免疫减弱以及支持加强针的证据，至少在地方性流行地区的儿科人群中，提示应重新审视2013年WHO关于单次黄热病疫苗可提供终身保护的立场。这强调了持续免疫监测和灵活疫苗政策的重要性。
目前仍存在一些局限，包括随访期之外长期保护效力尚不明确，以及重复分剂量接种或在营养不良、免疫功能低下儿童中的潜在免疫学影响。未来需进一步研究这些方面。
结论
2026年乌干达Ⅳ期随机试验有力表明，在9–23个月儿童中，17DD黄热病疫苗的分剂量（五分之一和二分之一）可诱导与全剂量不劣效的血清转阳率，且未增加安全性问题。该证据支持在疫苗短缺或暴发期间调整接种策略，将分剂量接种纳入幼儿免疫方案，从而促进更广泛且更公平的免疫覆盖。
补充研究进一步强调，应根据年龄合理校准剂量；同时接种其他EPI疫苗总体令人安心；在地方性流行地区，也应认识到加强针的必要性。持续监测宿主因素对免疫原性的影响仍是优先方向。
总体而言，这些认识为优化儿科人群黄热病防控提供了政策依据，有助于增强对疫苗供应受限的韧性，并提升全球卫生安全。
参考文献
Doshi RH et al. Immunogenicity of fractional one-fifth and one-half doses of 17DD yellow fever vaccine compared with full dose in children aged 9-23 months in Uganda: a phase 4, single-blind, randomised clinical trial. Lancet. 2026 Sep 11;408(10564):1571-1582. PMID: 42727590.
Tu HM et al. Immunogenicity and safety of fractional doses of 17D-213 yellow fever vaccine in children: a substudy of a phase 4 trial. Lancet Infect Dis. 2023 Aug;23(8):965-973. PMID:37127047.
Balmaseda A et al. Low-dose yellow fever vaccination in infants: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2026 Jan 31;407(10527):497-504. PMID:41544642.
Grais RF et al. Yellow fever vaccination in healthy Gambian children to establish safety and immunogenicity of a booster dose: a phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2026 Oct;26(10):1070-1078. PMID:42276083.
Staples JE et al. Immunogenicity of yellow fever vaccine co-administered with 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in rural Gambia: A cluster-randomised trial. Vaccine. 2025 Feb 15;47:126712. PMID:39798436.
Ladner JT et al. Immunogenicity of a single dose of the 17DD yellow fever vaccine in a cohort of adults and children in a non-endemic area. PLoS Negl Trop Dis. 2025 Apr 9;19(4):e0012993. PMID:40202994.
