Temple综合征：揭示隐匿的多系统生长障碍，并提出新的诊断评分

引言

Temple综合征（Temple syndrome，TS14）是一种由14q32.2染色体区域异常所致的遗传性印记障碍，其特点为多系统生长发育受限及内分泌功能异常。尽管其临床特征与Silver-Russell综合征（Silver-Russell syndrome，SRS）和Prader-Willi综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）存在重叠，Temple综合征仍常被低估，且常被误诊或延迟诊断。这种延迟会妨碍对其复杂临床表现的及时干预和管理。迄今为止规模最大的队列研究在英国和荷兰的专科中心开展，系统描绘了TS14的内分泌及临床表型，评估了生长激素（growth hormone，GH）治疗的疗效，并提出了一种TS14特异性的临床评分系统，以促进更早诊断和治疗启动。

研究背景

TS14可由影响14q32.2印记基因的母源单亲二倍体（maternal uniparental disomy，UPD）、低甲基化或缺失所致。其临床表现包括宫内及出生后生长迟缓、喂养困难、身材矮小、早发性肥胖、食欲调节异常（包括暴食）以及生长激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）和性早熟等内分泌异常。上述表现与SRS和PWS的表型高度重叠，增加了诊断判别难度。此外，与TS14相关的内分泌谱系尚未得到充分刻画，限制了临床医生实施全面管理的能力。鉴于大样本数据稀缺，本多中心队列分析旨在填补这些知识空白。

研究设计与方法

本研究为一项回顾性与前瞻性队列研究，共纳入71例已诊断为TS14的个体，来自英国和荷兰的专科内分泌中心。该队列覆盖广泛年龄范围，并按年龄分层进行详细表型分析。遗传亚型分为母源UPD（52%）、低甲基化（41%）和缺失（6%）。主要终点包括生长参数评估（出生及儿童期身高和体重）、内分泌功能检测（包括GH刺激试验和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）水平）、代谢并发症，以及对GH治疗的反应。此外，研究还评估了用于SRS的既有Netchine-Harbison临床评分系统（Netchine-Harbison clinical scoring system，NH-CSS）的表现，并构建了一套新的TS14特异性临床评分系统，以提高诊断识别率。

主要发现

遗传学与生长特征

大多数患者（68%）为小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）。在1至3岁时，73%的患者存在身材矮小；然而到11至14岁时，这一比例明显改善，仅15%仍表现为身材矮小。该改善部分归因于GH治疗促进了追赶性生长。所有患者的基线IGF-1浓度均在正常范围内（≥-2标准差评分[standard deviation scores，SDS]），但仍有27%的患者经刺激试验证实存在GHD。

内分泌与代谢特征

87%的患者报告早期喂养困难，提示存在复杂的食欲调节异常。肥胖累及近半数患者（47%），暴食（20%）亦较常见，提示食欲控制机制存在明显差异。38%的患者存在血脂异常，62%出现中枢性性早熟，提示其具有显著的内分泌和代谢并发症，需要按年龄制定管理策略。中枢性性早熟的高发生率不同于典型PWS，强调了TS14中开展针对性监测的必要性。

临床评分与诊断效能

仅有56.5%的患者符合Netchine-Harbison评分系统（NH-CSS）中3项及以上标准。该系统是一项主要用于SRS诊断的成熟临床工具。鉴于TS14与其他印记障碍存在重叠但又具有独特表型，作者开发了TS14特异性临床评分系统，将生长参数、内分泌异常及代谢体征等关键特征纳入其中。该评分系统旨在提高TS14的早期识别率，并促进及时开展基因检测，避免在使用以SRS为导向的标准时漏诊。

对生长激素治疗的反应

接受GH治疗的患者与未治疗者相比，生长结局显著改善。GH治疗耐受性良好，即使在无典型GHD的患者中亦表现出疗效，提示其治疗获益不仅限于GH缺乏者。这支持将GH治疗作为改善TS14生长受限及整体健康状况的一项有前景的干预措施。

专家点评

由于表型与其他印记障碍重叠，Temple综合征在诊断上具有挑战性。本大型队列研究阐明了其广泛的内分泌谱系，并突出显示了中枢性性早熟发生率高和早发性肥胖等特征。TS14特异性临床评分系统的提出，为临床医生在遇到伴喂养困难及内分泌表现的SGA婴儿时，将TS14纳入鉴别诊断提供了有价值的工具。

研究显示GH治疗反应良好，支持当前临床实践中对该人群进行早期内分泌评估和治疗。然而，遗传亚型异质性及表型差异较大，仍需个体化监测与管理。未来还需要前瞻性研究，以进一步优化TS14的治疗方案及长期结局。

结论

Temple综合征是一种尚未得到充分识别的多系统印记障碍，其特征包括生长受限、GHD、性早熟、食欲调节异常及代谢异常。由于其临床表现与SRS和PWS等综合征重叠，早期诊断仍然具有挑战性。本研究基于迄今最大规模队列提供了全面的表型描述，并提出TS14特异性临床评分系统，以促进更早识别和基因检测。GH治疗在改善生长缺陷方面显示出潜力，强调了及时进行内分泌评估和干预的重要性。将这些证据纳入临床实践，有望改善患者预后并减少这一隐匿性疾病的诊断延迟。

基金资助与试验注册

本研究在英国和荷兰的专科内分泌中心开展。报告未提供具体基金来源及临床试验注册信息。