要点
Ravulizumab是一种长效终末补体C5抑制剂，与安慰剂相比，可显著降低IgA肾病患者的蛋白尿。
3期试验中期分析显示，至第34周时，24小时尿蛋白/肌酐比经校正后下降43.4%。
Ravulizumab治疗可明显降低补体激活及肾脏炎症相关生物标志物，支持其作用机制。
Ravulizumab安全性良好，严重不良事件少于安慰剂组，且未发生脑膜炎球菌感染。
背景
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，其特征为系膜区IgA沉积并继发补体激活。该过程驱动肾小球炎症，临床表现为血尿、蛋白尿以及进行性肾单位丢失，最终可发展为慢性肾病（CKD）或终末期肾病（ESKD）。尽管已采用包括肾素-血管紧张素系统阻断在内的优化支持治疗，仍有许多患者出现持续性蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）进行性下降，提示仍存在对有效疾病修饰治疗的巨大未满足临床需求。
临床前和临床证据均提示，补体激活，尤其是通过替代途径和凝集素途径，是IgAN炎症性损伤的关键驱动因素。终末补体组分，如C5a和膜攻击复合物（C5b-9），可加重肾小球损伤。因此，靶向这些效应分子具有合理的治疗学基础。
Ravulizumab是一种人源化单克隆抗体，靶向补体成分C5，可阻止其裂解为具有促炎作用的C5a，并抑制C5b-9形成。其半衰期较长，可每8周输注一次，相较于更早期的抑制剂如eculizumab更为便捷。既往2期数据已显示出令人鼓舞的抗蛋白尿作用和安全性。
主要内容
临床证据的时间序列进展
2期试验要点
关键性的2025年2期随机对照试验（RCT，NCT04564339）评估了ravulizumab联合标准治疗与安慰剂在成人IgAN患者中的疗效，入组标准为蛋白尿≥1 g/日且估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min/1.73 m2。经过26周治疗，ravulizumab较安慰剂可使蛋白尿相对下降30.1%（P=0.005）。至50周时，蛋白尿持续下降，eGFR趋势趋于稳定。其安全性与安慰剂相当，未见显著不良事件。该试验证实了在IgAN中阻断补体C5的概念可行性。
生物标志物与机制相关性
配套的SANCTUARY 2期试验（NCT04564339）通过分析尿液生物标志物阐明ravulizumab的机制性影响。与健康对照相比，IgAN患者基线尿液中补体激活标志物（可溶性C5b-9和factor Ba）、肾脏炎症标志物（CD163）以及肾小管损伤标志物（KIM-1、NGAL）均显著升高。
ravulizumab治疗后，尿sC5b-9/Cr和Ba/Cr早期且持续下降，与终末补体激活受抑制一致。与此同时，CD163/Cr和KIM-1/Cr同步下降，提示肾脏炎症及近端肾小管损伤得到缓解。这些生物标志物改善与蛋白尿下降在时间上相吻合，进一步支持补体在IgAN发病机制中的核心地位。
3期试验中期分析
最新的3期I CAN随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT06291376）共纳入485例经肾活检证实的IgAN成人患者，均满足eGFR≥30 ml/min/1.73 m2，且在标准治疗下仍存在持续性蛋白尿（蛋白/肌酐比≥0.75或24小时尿总蛋白≥1 g/日）。受试者按1:1随机分配接受ravulizumab或安慰剂，每8周静脉给药一次。
预先设定的第34周中期分析纳入352例参与者（每组176例）。基线几何均值蛋白/肌酐比相当（ravulizumab组1.56；安慰剂组1.60）。至第34周时，ravulizumab组较基线下降46.6%，安慰剂组下降5.6%，组间校正差异为43.4%（99% CI，30.1至54.2；P<0.001）。按基线蛋白尿水平和eGFR分层的各亚组中，蛋白尿下降趋势一致。
安全性评估显示，ravulizumab组不良事件发生率为69.5%，安慰剂组为75.8%；严重不良事件在ravulizumab组更少（4.6% vs. 9.0%）。值得注意的是，随访期间未发生脑膜炎球菌感染或死亡，提示其安全性较为理想。
疗效与安全性比较总结
试验 | 分期 | 研究人群 | 持续时间 | 蛋白尿下降 | eGFR变化 | 不良事件 |
|---|---|---|---|---|---|---|
SANCTUARY（2025） | 2期 | 成人IgAN；蛋白尿≥1 g/d，eGFR≥30 | 26–50周 | 第26周较安慰剂约相对下降30% | 第26周和第50周呈稳定趋势 | 与安慰剂相似；耐受性良好 |
I CAN（2026年中期） | 3期 | 成人IgAN；蛋白尿≥0.75 g/g，eGFR≥30 | 34周 | 较安慰剂校正后下降43.4%（P<0.001） | 数据待补充；早期结果提示肾功能稳定 | 不良事件69.5% vs 75.8%；严重事件更少 |
专家点评
来自2期和3期中期研究的累积数据，已将ravulizumab确立为一种极具前景、可靶向补体激活的IgAN疾病修饰治疗药物。蛋白尿下降幅度较大，而蛋白尿被认为是经验证的肾脏结局替代指标，这提示其可能具有长期肾脏保护作用。
机制性生物标志物分析进一步证实了ravulizumab对关键致病通路的生物学影响，尤其是减弱了终末补体介导的肾小球和肾小管损伤。这些发现与越来越多支持补体抑制作为重要治疗轴的证据相一致。
安全性信号令人放心，未见严重感染增加或意外毒性，但鉴于C5抑制剂的类别效应，仍需持续警惕脑膜炎球菌感染风险。
目前仍存在若干不确定性，主要包括中期随访之后临床获益的持久性，以及对ESKD等硬终点的影响。正在进行的3期试验及后续延长期研究的长期数据备受期待。
ravulizumab是否能纳入指南，将取决于确证性3期数据以及其作为生物制剂的成本效益。此外，患者筛选标志物——可能包括尿液补体生物标志物——或有助于优化治疗应答。
结论
Ravulizumab在IgAN中显示出显著的抗蛋白尿疗效及生物标志物调节作用，体现了可观的临床与机制学进展。3期中期结果凸显其有潜力改变IgAN的治疗格局，而目前该病仍主要依赖支持治疗，疗效有限。
仍需继续研究，以明确其长期肾脏结局、安全性，以及与现有免疫调节和支持治疗的整合方式。个体化的补体靶向治疗代表了肾小球肾炎管理的一个有前景的新方向。
参考文献
Barratt J et al. Ravulizumab in IgA Nephropathy – Interim Analysis of a Phase 3 Trial. N Engl J Med. 2026 Oct 23; PMID: 42912700. doi:10.1056/NEJMoa2607544.
Heerspink HJL et al. Efficacy and Safety of Ravulizumab in IgA Nephropathy: A Phase 2 Randomized Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2025 Apr 1;36(4):645-656. PMID: 39455063. doi:10.1681/ASN.0000000534.
Rice K et al. Urinary Biomarker Analysis of the SANCTUARY Trial: Insights into IgA Nephropathy Pathophysiology and Ravulizumab Mechanism of Action. Clin J Am Soc Nephrol. 2026 Oct 22. PMID: 42912895. doi:10.2215/CJN.0000001243.
