血液炎症标志物持续预测长期卒中复发风险：来自牛津血管研究的启示

要点

• 炎症性生物标志物（IL-6、CRP、TNFR-1、NGAL）在一项大型人群基础队列中，于10年随访期间与卒中复发风险持续相关。

• 炎症标志物的预测价值独立于年龄、性别及基线血管危险因素，提示炎症是一个独立且可干预的风险通路。

• 生物标志物负荷（升高的炎症标志物数量）与复发风险增加相关，且在卒中后早期与晚期阶段的效应量一致。

• 神经元细胞损伤和血栓形成相关生物标志物的预测能力较弱，提示炎症在长期卒中复发中可能发挥核心机制作用。

背景

卒中仍然是全球致残和致死的主要原因之一，而复发事件显著增加了残疾负担和医疗卫生资源消耗。尽管急性期管理和二级预防已取得进展，卒中长期复发风险仍然是临床实践中的一大挑战。短期研究已证实，卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）后炎症性生物标志物升高可预测早期复发性血管事件。然而，在当前强化治疗背景下，这些关联是否能够长期持续，仍不清楚。识别稳定的长期复发预测因素，有助于优化风险分层并指导新的预防干预措施。

主要内容

来自牛津血管研究（Oxford Vascular Study，OXVASC）的人群基础证据

OXVASC是一项严格开展的人群研究，于2002年至2011年间连续纳入1292例TIA或卒中患者，并在索引事件后不久完成生物标志物检测。随访持续至2025年，共计11,336患者年，记录到280例患者发生365次复发性卒中。如此长的观察时长使研究者能够考察生物标志物关联的时间持续性。

炎症性生物标志物与卒中复发风险

测量的4种主要炎症标志物为白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子受体-1（tumor necrosis factor receptor-1，TNFR-1）以及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）。在校正年龄、性别及已知血管危险因素后，4者均与10年卒中复发风险呈显著独立相关。

• IL-6：校正后发病率比（incidence rate ratio，IRR）1.21（95% CI，1.04–1.42）

• CRP：IRR 1.29（95% CI，1.11–1.49）

• TNFR-1：IRR 1.24（95% CI，1.05–1.46）

• NGAL：IRR 1.15（95% CI，0.99–1.33）

值得注意的是，升高的炎症标志物数量越多（处于上四分位数），与复发性卒中的负荷和发生频率越高相关（IRR 1.31，95% CI，1.15–1.50；P<0.001）。

预测关联的时间稳定性

升高的炎症标志物所对应的危险比在整个随访期间保持稳定：

• 90天内：HR 1.24（95% CI，0.98–1.57）

• 90天至1年：HR 1.24（95% CI，0.95–1.62）

• 1年至5年：HR 1.22（95% CI，1.01–1.47）

• 5年至10年：HR 1.34（95% CI，1.06–1.68）

这一一致性提示，除急性期之外，持续存在的慢性炎症环境可能对长期卒中风险具有重要贡献。

神经元及血栓形成相关生物标志物

提示神经元细胞损伤或血栓形成的标志物与卒中复发风险之间的关联通常较弱且一致性较差，说明与炎症标志物相比，它们在预测长期复发方面的作用相对有限。

比较证据与机制认识

既往荟萃分析和队列研究曾以不同程度将升高的炎症标志物，尤其是CRP和IL-6，与心血管事件及卒中风险联系起来。然而，多数研究受限于随访时间较短或仅基于住院队列。OXVASC采用大规模人群基础设计，并结合混杂因素校正与更长随访，增强了炎症作为持久致病因素的证据强度。

炎症可促进动脉粥样硬化进展、斑块不稳定和血栓形成，为上述关联提供了合理的机制基础。升高的促炎细胞因子可能反映持续存在的血管损伤和全身免疫激活。

专家点评

OXVASC的研究结果填补了炎症相关卒中风险持续时间这一关键证据空白。其长达10年的稳定预测价值具有明确临床意义，因为当前指南主要关注高血压、糖尿病和高脂血症等既定血管危险因素。

这些证据支持在风险分层模型中加强炎症性生物标志物的测量，以识别高危患者。此外，这也为针对炎症通路开展卒中二级预防的临床试验提供了依据。近期试验（例如靶向IL-1β的CANTOS研究）已显示抗炎治疗可带来心血管获益，提示相关策略具有转化应用潜力。

本研究的局限性包括：观察性设计，无法推断因果关系；以及仅进行一次生物标志物测量，可能无法反映炎症动态的长期变化。该队列平均年龄较大（73岁），因此其结果推广到更年轻的卒中人群时需谨慎。

结论

这项大型人群基础研究证实，炎症性生物标志物在卒中事件发生后长达10年内仍可作为复发风险的稳健预测因素，且独立于传统血管危险因素。这些关联的持续性及其效应大小表明，炎症是卒中发生和复发的慢性促进因素。

将炎症标志物纳入临床风险模型，可能有助于提升二级预防策略的精准性。此外，这些结果也支持进一步开展随机对照试验，评估抗炎干预在降低长期卒中复发中的作用。未来研究应探索生物标志物的纵向变化轨迹，并在不同患者群体中评估靶向治疗方案。

参考文献

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