父母肥胖如何影响子代脂肪性肝病风险？英国出生队列研究给出新证据

亮点

• 母亲和父亲在妊娠前肥胖，均可独立增加成年子代发生代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的风险。
• 父母双方超重或肥胖时，子代发生 MASLD 的几率较父母体重指数（BMI）正常者几乎增加 4 倍。
• 上述风险增加中，约三分之二可由 7—17 岁期间累积性儿童期脂肪过多所介导。
• 研究结果支持从生命全程视角开展 MASLD 预防，强调受孕前的父母健康管理以及儿童期干预的重要性。

研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD），是全球最常见的慢性肝病。其特征为肝脂肪变性，并伴有肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等代谢危险因素。MASLD 患病率持续上升，已带来严重的公共卫生挑战，可进展为肝硬化、肝细胞癌，并增加心血管疾病相关发病负担。

新近证据提示，MASLD 的起源可能始于生命早期，且可能受到孕前及妊娠期父母因素的影响。已有研究表明，母亲孕前肥胖可增加子代发生包括脂肪性肝病在内的代谢性疾病风险。然而，父亲肥胖的作用及其潜在机制——尤其是儿童期脂肪过多作为中介因素的影响——仍缺乏充分研究。

明确父母肥胖如何影响子代 MASLD 风险，并理解儿童期体重指数（body mass index, BMI）轨迹在其中的中介作用，有助于为覆盖多个生命阶段的预防策略提供依据。

研究设计

本前瞻性观察性研究分析了来自 Avon Longitudinal Study of Parents and Children（ALSPAC）的 1,933 名子代数据。该研究是一项于 20 世纪 90 年代初启动的英国出生队列研究。

– 研究对象：具有孕前父母 BMI 测量值及 24 岁随访资料的子代。
– 暴露因素：按标准 BMI 截值将父母孕前 BMI 分为正常、超重和肥胖。
– 结局：子代 24 岁时是否存在 MASLD，定义为经瞬时弹性成像评估证实的肝脂肪变性，并合并至少 1 项心代谢危险因素（如高血压、血糖异常、高甘油三酯血症）。
– 中介因素：采用 7—17 岁期间 BMI z 值的累积指标评估儿童期脂肪过多（BMI Z 评分曲线下面积 >1）。

统计分析重点估计：父母 BMI 每增加 1 个单位时 MASLD 的比值比（odds ratio, OR）；父母双方超重/肥胖所带来的风险；以及儿童期 BMI 对关联的中介比例。

主要发现

24 岁时，10.4% 的子代符合 MASLD 标准。

– 母亲和父亲孕前肥胖均可独立且显著增加子代 MASLD 风险。
– 母亲 BMI 每增加 1 kg/m2，子代 MASLD 发生几率增加 10%（OR 1.10；95% CI，1.06—1.14）。
– 父亲 BMI 每增加 1 kg/m2，子代 MASLD 发生几率增加 9%（OR 1.09；95% CI，1.04—1.13）。

– 父母双方超重或肥胖的子代，其 MASLD 风险显著升高；与父母双方 BMI 正常者相比，其 MASLD 发生几率增加至 3.73 倍（OR 3.73；95% CI，2.43—5.73）。

– 中介分析显示，父母双方肥胖与子代 MASLD 之间关联的 67% 可由儿童期及青春期累积性脂肪过多解释。

这些结果提示，父亲和母亲均对 MASLD 风险有重要贡献，并强调儿童期脂肪过多是关键的中介通路。

专家点评

本研究进一步支持 MASLD 是一种受遗传、环境和发育因素共同影响的生命全程疾病，且其起始时间可早至受孕前。值得注意的是，父亲 BMI 带来的风险几乎与母亲 BMI 相当，这一发现与近年来关于代谢健康中表观遗传学及父系贡献的研究结果一致。

儿童期累积性脂肪过多具有较强的中介作用，提示该风险可能具有可逆性，并存在明确的干预窗口。对肥胖父母所生儿童进行早期监测，并采取有针对性的策略以维持健康的体重增长轨迹，可能有助于降低未来 MASLD 风险。

本研究的局限性包括潜在的残余混杂，以及 MASLD 诊断依赖瞬时弹性成像而非肝活检；但考虑到大型队列中肝活检不可行，这一方法具有现实可操作性。研究对象主要来自英国人群，外推性可能有限，但为全球范围内相关研究与干预提供了重要框架。

结论

本研究有力表明，父母双方在孕前肥胖均会显著增加成年子代发生 MASLD 的风险，而这种风险主要通过儿童期和青春期的过度脂肪积累所介导。研究结果提示，公共卫生与临床实践应综合推进受孕前父母健康优化及儿童早期体重管理，以预防代际传递的代谢性肝病风险。

未来研究应进一步探讨父母脂肪过多与子代肝脏健康之间的机制通路，并验证针对高风险家庭的干预措施，以降低 MASLD 负担。

经费支持与 Clinicaltrials.gov

本研究得到英国医学研究委员会（UK Medical Research Council）和 Wellcome Trust 的资助。由于本研究为观察性队列分析，因此无适用的临床试验注册编号。

参考文献

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