亮点
– Olezarsen是一种针对载脂蛋白C-III (apoC-III) mRNA的反义寡核苷酸，在两项随机双盲试验（CORE-TIMI 72a和CORE2-TIMI 72b）中，6个月时与安慰剂相比，显著降低了甘油三酯水平。
– 该疗法与急性胰腺炎发病率显著降低相关（平均率比0.15；95% CI, 0.05–0.40；P<0.001）。
– 安全信号包括肝酶升高的剂量依赖性增加、80毫克剂量下的血小板减少症（血小板计数<100,000/µL）以及肝脂肪分数的增加。
背景
重度高甘油三酯血症是一个重要的临床问题，因为极高的甘油三酯（TG）浓度会大大增加急性胰腺炎的风险，并通过富含甘油三酯的脂蛋白和残余胆固醇导致残留的致动脉粥样硬化脂质负担。治疗选择包括生活方式措施、饮食干预、贝特类药物、大剂量ω-3脂肪酸和管理继发原因。然而，许多患者尽管接受了现有治疗，仍面临复发性胰腺炎的高风险或持续严重的高甘油三酯血症，这表明需要靶向药物。
载脂蛋白C-III (apoC-III) 是一种肝脏蛋白，它抑制脂蛋白脂肪酶和富含甘油三酯的脂蛋白的肝脏摄取，从而提高血浆甘油三酯浓度。因此，旨在降低apoC-III表达的反义寡核苷酸（ASO）疗法已被开发用于降低甘油三酯并可能减少胰腺炎风险。Olezarsen是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的ASO，针对apoC-III mRNA进行优化，以实现肝脏递送，允许每月一次皮下给药。
研究设计
CORE-TIMI 72a和CORE2-TIMI 72b项目包括两个平行的随机双盲安慰剂对照试验，旨在评估olezarsen在重度高甘油三酯血症患者中的有效性和安全性。主要设计要素包括：
- 人群：两试验共纳入1,061名重度高甘油三酯血症患者（CORE-TIMI 72a 617人；CORE2-TIMI 72b 444人）。
- 干预和随机化：按1:1:1分配至每月一次皮下注射olezarsen 50毫克、olezarsen 80毫克或安慰剂，持续12个月。
- 主要终点：6个月时甘油三酯水平相对于基线的变化百分比；报告为安慰剂调整值（每种olezarsen剂量组与安慰剂之间的差异）。
- 次要血脂终点：12个月时甘油三酯的变化百分比以及6个月和12个月时apoC-III、残余胆固醇和非高密度脂蛋白（非HDL）胆固醇的变化百分比。
- 特别关注的临床安全结果：两试验中急性胰腺炎的发生率。
试验由Ionis Pharmaceuticals（olezarsen的开发者）资助。完整的试验注册号：NCT05079919和NCT05552326。
关键发现
主要疗效——6个月时甘油三酯：
在CORE-TIMI 72a（n=617）中，6个月时甘油三酯水平相对于基线的安慰剂调整最小二乘均值变化百分比为：
- olezarsen 50毫克组为-62.9个百分点（与安慰剂相比）。
- olezarsen 80毫克组为-72.2个百分点（与安慰剂相比）。
在CORE2-TIMI 72b（n=444）中，6个月时安慰剂调整最小二乘均值变化百分比为：
- olezarsen 50毫克组为-49.2个百分点（与安慰剂相比）。
- olezarsen 80毫克组为-54.5个百分点（与安慰剂相比）。
所有olezarsen与安慰剂的比较均达到P<0.001。
次要血脂结果：
- olezarsen在6个月和12个月时对apoC-III、残余胆固醇和非HDL胆固醇的降低幅度大于安慰剂（所有比较均P<0.001）。
- 这些降低是剂量依赖性的，并且持续到12个月。
急性胰腺炎：
汇总两试验的数据，olezarsen组的急性胰腺炎发生率显著低于安慰剂组：平均率比0.15（95%置信区间，0.05至0.40；P<0.001）。这代表了试验期间胰腺炎事件的显著相对减少，鉴于胰腺炎相关的发病率和死亡率，这是一个具有临床意义的结果。
安全性和耐受性
总体不良事件发生率在各试验组之间相似。然而，有几个安全信号值得关注：
- 肝酶：80毫克olezarsen剂量组的转氨酶升高更为常见。
- 血小板减少症：80毫克剂量组的血小板计数<100,000/µL发生率更高。
- 肝脂肪：观察到肝脂肪分数的剂量依赖性增加。
这些发现表明治疗期间需要进行实验室监测（包括肝功能测试和血小板计数），并提出了长期肝安全性的疑问，特别是在有基础脂肪肝疾病的患者中。
机制洞察
apoC-III在甘油三酯代谢中起核心作用，通过抑制脂蛋白脂肪酶介导的富含甘油三酯的脂蛋白的脂解作用以及阻碍这些颗粒的肝脏摄取。使用ASO如olezarsen降低apoC-III表达可以加速富含甘油三酯的颗粒的清除，降低循环甘油三酯水平，并减少残余胆固醇。观察到的残余胆固醇和非HDL胆固醇的减少与减少的富含甘油三酯的脂蛋白负担在机制上一致，支持通过降低致病脂质而减少胰腺炎风险的生物学合理性。
专家评论和解读
CORE-TIMI 72a和CORE2-TIMI 72b的结果具有重要意义。首先，它们证明了通过GalNAc偶联反义药物靶向降低apoC-III可以在重度高甘油三酯血症患者中产生显著的、具有临床意义的甘油三酯降低效果——这些效果远大于常规疗法通常看到的效果。其次，观察到的急性胰腺炎事件的显著相对减少解决了关键的临床结局，并提供了直接证据，表明在这种人群中大幅降低甘油三酯可以在12个月内转化为更少的胰腺炎事件。
然而，解读时需要谨慎。试验报告了胰腺炎的相对减少和率比，但在已发表的摘要中未提供详细的绝对事件数量或长期随访数据；临床医生希望看到绝对风险减少、需治疗人数以及特定复发性胰腺炎的数据。安全信号——尤其是转氨酶升高、血小板减少症和肝脂肪增加——必须在个体患者的基础上权衡其有效性，并可能影响剂量选择和监测策略。80毫克剂量的更大降低伴随更多的安全信号，表明50毫克可能为许多患者提供更有利的平衡。
临床意义
如果获得批准，olezarsen可能如何融入临床实践？
- 对于处于胰腺炎即刻风险或尽管接受基于指南的治疗仍反复出现胰腺炎的重度高甘油三酯血症患者，可以优先考虑使用apoC-III靶向疗法。
- 使用时应伴随基线和定期监测肝酶和血小板计数，如果担心肝脂肪增加，则应考虑进行肝成像或无创评估。
- 关于剂量（50毫克 vs. 80毫克每月）的决策需要在甘油三酯降低的有效性与剂量依赖的安全信号之间进行权衡；在获得更多长期数据之前，较低的有效剂量可能出于安全考虑而更受欢迎。
- 成本、获取途径和支付方覆盖将影响采用；与最大常规治疗（贝特类药物、大剂量ω-3脂肪酸）的比较效果和真实世界的安全数据将非常重要。
局限性和未解决的问题
仍有几个问题需要解决：
- 超过12个月的长期安全性未知，包括肝结局和肝脂肪分数增加的临床意义。
- 心血管结局未报告；是否降低apoC-III可以减少动脉粥样硬化事件尚待确定。
- 需要绝对胰腺炎事件计数和亚组分析（例如，按基线TG水平、是否存在代谢相关脂肪肝疾病或同时使用的脂质治疗）以细化患者选择。
- 进一步研究以确定其在更广泛或更多样化的人群中的适用性以及遗传性高甘油三酯血症患者的应用。
结论
CORE-TIMI 72a和CORE2-TIMI 72b试验提供了令人信服的3期风格的证据，表明olezarsen显著降低了重度高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平，并减少了急性胰腺炎的发病率。这些效应在生物学上合理且具有临床意义。安全信号——尤其是在80毫克剂量下——突显了仔细选择患者和监测的必要性。待监管审查、长期安全性和心血管结局数据以及成本效益分析后，olezarsen有可能成为高风险甘油三酯介导的胰腺炎患者的治疗选择。
资金来源和ClinicalTrials.gov
资金来源：Ionis Pharmaceuticals。
ClinicalTrials.gov标识符：NCT05079919和NCT05552326。
参考文献
Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, Prohaska TA, Kang YM, Moura FA, Zimerman A, Waldman E, Weinland J, Murphy SA, Goodrich EL, Zhang S, Xia S, Li D, Goldberg AC, Goudev A, Badimon L, Kiss RG, Vrablik M, Gaudet D, Moulin P, Stroes ESG, Banach M, Cohen H, Blom D, Charng MJ, Nordestgaard BG, Nicholls SJ, Tsimikas S, Giugliano RP, Sabatine MS; CORE-TIMI 72a和CORE2-TIMI 72b研究者. Olezarsen用于管理重度高甘油三酯血症和胰腺炎风险. N Engl J Med. 2025年11月8日. doi: 10.1056/NEJMoa2512761. 在线提前出版. PMID: 41211918.