亮点
母体Tdap-IPV疫苗在8周龄时显著增加婴儿鼻腔抗百日咳毒素和抗B. pertussis IgG，表明有效通过胎盘传递至上呼吸道黏膜。
接受全细胞百日咳（DTwP）初免疫苗系列的婴儿比接受无细胞（DTaP）疫苗的婴儿发展出显著更高的黏膜IgG和更广泛的鼻腔T细胞细胞因子反应。
尽管母体抗体减弱了婴儿自身对百日咳毒素特异性IgG的反应，但DTwP在黏膜激活方面的优势表明其对定植和传播的防御能力更强。
背景：百日咳复苏的挑战
Bordetella pertussis 仍然是全球婴儿发病率和死亡率的重要原因。尽管疫苗覆盖率很高，许多地区仍见证了该疾病的复苏。这种复苏的一个关键因素是无细胞百日咳（DTaP）疫苗与全细胞百日咳（DTwP）疫苗所赋予的免疫力类型不同。虽然两者都能有效预防严重临床疾病，但DTaP疫苗在预防鼻腔定植和传播方面似乎效果较差，这可能是因为未能诱导强大的黏膜驻留记忆T细胞和局部IgA反应。
为了保护婴儿在出生后最初几周内完成初免系列疫苗之前免受感染，许多国家实施了母体疫苗接种计划。然而，母体来源的抗体与婴儿随后对不同类型初免百日咳疫苗的反应之间的相互作用——特别是在黏膜水平上——仍然知之甚少。本研究旨在通过临床试验环境来填补这一空白，考察黏膜免疫。
研究设计与方法
这项免疫学亚研究是冈比亚百日咳研究（GaPs）的一部分，这是一项在冈比亚进行的单中心、随机、对照、双盲、4期试验。研究采用了复杂的2×2析因设计，以评估母体和婴儿疫苗的相互作用。
人群与干预措施
健康的孕妇参与者（18-40岁）被随机（1:1）分配在妊娠28-34周之间接受含百日咳成分的疫苗（Tdap-IPV）或破伤风类毒素（TT）对照疫苗。她们的婴儿随后被随机（1:1）分配在8、12和16周龄时接受DTwP或DTaP初免系列疫苗。
样本收集与终点
研究人员使用鼻吸收装置在8、16、17、20周龄和9个月龄时收集鼻腔黏膜衬液（MLF）。还分析了配对脐带血和血清样本。本亚研究的主要结局包括鼻腔抗B. pertussis IgG和IgA、抗百日咳毒素（PT）IgG的浓度以及一系列T细胞相关细胞因子（包括IL-17和IFN-gamma）的浓度，以评估局部细胞活化。
主要发现：母体传递与婴儿反应
亚研究包括160名婴儿，详细展示了从出生到9个月大的黏膜免疫动力学。
母体抗体向黏膜的传递
在8周龄时，在婴儿接受第一剂初免疫苗之前，母亲接受Tdap-IPV的婴儿鼻腔IgG浓度显著高于对照组。抗PT IgG的几何平均比值（GMR）为3.84（95% CI 3.22–4.59；p<0.0001），抗B. pertussis IgG的GMR为6.45（95% CI 5.94–7.01；p<0.0001）。值得注意的是，鼻腔IgA没有显著差异，表明母体疫苗提供的保护主要是IgG介导并通过胎盘传递的。
DTwP在诱导黏膜免疫方面的优势
在初免疫苗系列接种后，DTwP疫苗在诱导局部免疫方面表现出明显优势。在20周龄时，DTwP组婴儿的鼻腔抗B. pertussis IgG浓度显著高于DTaP组。例如，TT-DTwP组达到5.42 AU/mL，而Tdap-IPV-DTaP组仅为2.16 AU/mL。
T细胞细胞因子活化
最引人注目的发现是细胞反应的差异。在17周龄时，接种DTwP的婴儿表现出广泛的鼻腔T细胞相关细胞因子反应，包括IFN-gamma和IL-17的升高，这些对于清除气道中的B. pertussis至关重要。相比之下，接种DTaP疫苗的婴儿这些反应几乎不存在。这为此前仅在动物模型中识别到的DTwP特异性黏膜效应提供了临床证据。
免疫抑制效应
研究证实了“免疫抑制”现象。母亲接受Tdap-IPV的婴儿在自身接种后对抗PT IgG的反应低于母亲接受TT的婴儿。这种抑制在DTwP和DTaP组都观察到，但在DTwP组更为明显（GMC 0.016 IU/mL vs. 0.073 IU/mL）。尽管特定PT-IgG有所减少，但DTwP婴儿仍维持比DTaP婴儿更高的整体黏膜IgG对整个细菌的反应。
专家评论与临床意义
这项亚研究的结果为为什么全细胞疫苗与更好的群体免疫和较低的传播率相关提供了机制解释。DTwP在鼻腔黏膜中诱导的Th1/Th17细胞因子谱型可能促进黏膜驻留记忆T细胞的招募和活化，这是防止定植的第一道防线。
从政策角度来看，这些发现支持在目前标准使用DTwP的地区继续使用DTwP，同时强调了DTaP在控制细菌传播方面的局限性。母体抗体到达婴儿上呼吸道的证据进一步强化了产前免疫作为策略的价值，以保护新生儿在能够接种疫苗之前的安全。
研究局限性
尽管研究提供了强有力的免疫学数据，但它是在冈比亚进行的单中心研究，可能影响其在具有不同营养状况或环境暴露的人群中的普遍性。此外，虽然测量了黏膜抗体和细胞因子，但研究并未直接测量这些婴儿中B. pertussis定植的预防情况。
结论
这项4期亚研究证明，母体Tdap-IPV疫苗有效填充了婴儿鼻腔黏膜中的保护性IgG。此外，它还确立了DTwP初免系列疫苗诱导的黏膜免疫谱型比DTaP疫苗更全面——表现为更高的IgG水平和显著的T细胞活化。这些发现对于指导未来疫苗设计和优化全球免疫时间表以更好地控制百日咳传播至关重要。
资助与ClinicalTrials.gov
本研究由创新药物计划2联合事业、地平线2020、欧洲制药工业协会联合会、比尔及梅琳达·盖茨基金会、惠康信托基金和BactiVac资助。该研究已注册至ClinicalTrials.gov，编号为NCT03606096。
参考文献
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