终末期 MASH 中肝脏、门静脉与全身甲状腺激素改变：T3/rT3 比值与 T4 的不同诊断和预后意义

要点

• 终末期 MASH 肝硬化表现为肝脏及系统循环中 T3 和 T4 显著降低，同时系统循环反向 T3（reverse T3，rT3）升高，提示肝脏脱碘酶活性受损及肝内甲状腺功能减退。
• 肝组织 T3 浓度和系统循环 T3/rT3 比值可稳健区分 MASH 与健康肝脏，提示其作为 MASH 甲状腺激素代谢功能性生物标志物具有互补诊断价值。
• 在既往已建立肝硬化的患者中，系统循环总 T4 与终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）评分及 Child-Pugh 评分呈负相关，提示 T4 可作为疾病进展和预后的有力生物标志物。
• resmetirom 等治疗进展——一种选择性甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor β，THR-β）激动剂——已在无肝硬化 MASH 中显示抗纤维化疗效；然而，左甲状腺素（levothyroxine）用于 MASH 并未显示对肝硬化进展有明确获益，提示选择性调节甲状腺激素（TH）信号的重要性。

背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）是代谢相关脂肪性肝病（metabolic-associated steatotic liver disease，MASLD）的一种进展性形式，是全球肝硬化和肝细胞癌的重要病因。甲状腺激素（thyroid hormones，TH）通过调控肝脏代谢及纤维化通路发挥关键作用，主要机制包括肝脏 I 型脱碘酶将甲状腺素（thyroxine，T4）转化为具有生物活性的三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3），并清除无活性的代谢产物反向 T3（reverse T3，rT3）。选择性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂，如 resmetirom，近期已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 MASH 治疗，其通过靶向肝脏特异性 TH 信号改善代谢功能和纤维化。阐明终末期 MASH 中组织及系统层面的 TH 稳态改变，对于改进生物标志物开发并指导治疗干预至关重要。

核心内容

终末期 MASH 中甲状腺激素浓度的改变

Zhang 等（2026）的关键研究比较了 12 例接受移植的终末期 MASH 肝硬化患者与 12 例健康肝供者的肝脏、门静脉及系统循环血浆中总 T3、T4 和 rT3 浓度。研究采用高灵敏度液相色谱-串联质谱技术，结果显示：

• 包括肝组织、门静脉血浆及系统循环血浆在内的所有检测部位，总 T3 和 T4 均显著降低。
• 门静脉及系统循环血浆中 rT3 明显升高，提示由于脱碘酶活性受损导致清除障碍。
• T3/rT3 比值降低 65%–83%，反映生物活性 T3 生成减少及无活性 rT3 增加。

这些发现为肝内甲状腺功能减退提供了直接的组织水平证据。该病理状态存在于晚期 MASH 中，可导致代谢和纤维化失衡。

TH 参数的诊断与预后意义

研究表明，肝组织 T3 对 MASH 存在的区分能力最强（按 BMI 校正后 OR 0.009，p < 0.001），其次为系统循环 T3/rT3 比值（按 BMI 校正后 OR 0.045，p < 0.001）。在 MASH 肝硬化队列中，系统循环 T4 水平与终末期肝病模型（MELD）评分（r = -0.867，校正后 p = 0.005）及 Child-Pugh 评分（r = -0.760，校正后 p = 0.033）呈负相关，并在校正 BMI 后仍可独立预测疾病严重程度（标准化 β = -0.744，p = 0.004）。
这表明可构建一种互补性生物标志物框架：肝组织 T3 和 T3/rT3 比值反映甲状腺代谢功能障碍，适用于诊断；而系统循环 T4 则可作为肝硬化进展与预后的动态指标。

resmetirom 及靶向 THR-β 激动剂在 MASH 治疗中的作用

来自大型 III 期 MAESTRO-NASH 试验（PMID: 41895606）的新近证据阐明了 resmetirom 这一肝靶向 THR-β 激动剂的治疗效能。resmetirom 可改善无肝硬化 MASH 的代谢和组织学结局，包括通过先进的基于 AI 的 qFibrosis 数字病理评估所量化的纤维化显著逆转。值得注意的是，胶原相关特征，尤其是门管区和第 2 区（Zone 2）区域，在治疗后下降，强调了经由肝脏甲状腺激素通路介导的抗纤维化效应。
该试验结果阐明了选择性激活肝脏 THR-β 可逆转纤维生成和代谢功能障碍的分子机制，这一点不同于全身性甲状腺激素替代治疗。

左甲状腺素与 MASH 中肝硬化进展

相较之下，来自大型匹配队列的回顾性真实世界数据（PMID: 40884700）评估了 MASH 患者使用左甲状腺素——一种非选择性 THR-α/β 激动剂——的影响，结果显示其对进展为肝硬化并无显著降低作用。此外，接受左甲状腺素治疗的肝硬化患者门静脉高压并发症发生率略有升高，且具有统计学意义。
这些发现凸显了 TH 信号在 MASH 中的精细作用，并提示非选择性甲状腺激素替代治疗在晚期疾病阶段未必带来获益，强调了靶向肝脏 THR-β 调节的必要性。

专家评论

综合证据表明，终末期 MASH 中肝内甲状腺激素代谢严重紊乱，表现为肝内甲状腺功能减退。肝组织 T3 和系统循环 T3/rT3 比值的定量检测具有较强诊断价值，可反映肝脏脱碘酶活性下降及生物活性激素可及性降低。系统循环 T4 则可作为与肝硬化严重程度指标高度相关的预后生物标志物。
从治疗角度看，这些结果支持临床应用 resmetirom 等选择性 THR-β 激动剂，其可直接作用于肝脏受体，恢复代谢稳态并抑制纤维化进展，且具有明确的组织学和临床获益。相比之下，传统左甲状腺素治疗由于其非选择性受体作用，可能在未阻止肝硬化进展的同时，意外加重门静脉高压并发症。
从机制上看，肝脏 T3 降低及 rT3 升高提示酶同工型功能障碍（尤其是 DIO1 活性下降），这可能通过削弱 T3 介导的脂质和葡萄糖代谢以及纤维化通路的转录调控，驱动代谢障碍和纤维生成。
未来 MASH 管理临床指南应纳入 TH 代谢评估，作为诊断、监测及指导治疗的工具。

结论

终末期 MASH 具有肝脏与循环系统中独特的甲状腺激素改变，表现为肝组织 T3 降低、rT3 升高以及 T3/rT3 比值下降，这些均是肝脏甲状腺激素代谢受损的特征性表现。肝组织 T3 和系统循环 T3/rT3 比值可作为敏感的诊断生物标志物，而系统循环 T4 则与肝硬化 MASH 的疾病严重程度和预后相关。
临床试验证实，resmetirom 等选择性甲状腺激素受体β激动剂可有效调节肝脏甲状腺激素信号，改善纤维化和代谢功能障碍，为机制明确、靶向性更强的治疗提供了途径，优于非选择性甲状腺激素替代治疗。
这些综合认识强调了甲状腺激素代谢在 MASH 发病、诊断和治疗中的关键作用，并为生物标志物开发及个体化治疗策略提供依据。

参考文献

• Zhang X et al. Liver, Portal, and Systemic Thyroid Hormone Concentrations in End-Stage MASH Reveal Distinct Roles for T3/rT3 Ratio and T4. Thyroid. 2026 Aug 6;10507256261476458. PMID: 42558035. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42558035/
• Finlay M et al. Quantitative regression of qFibrosis with resmetirom: Exploratory histologic endpoints from the MAESTRO-NASH phase III clinical trial. J Hepatol. 2026 Aug;85(2):202-211. doi:10.1016/j.jhep.2026.03.021. PMID: 41895606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41895606/
• Patel D et al. Impact of Levothyroxine on Progression to and Complications of Cirrhosis in MASH. Dig Dis Sci. 2025 Oct;70(10):3538-3545. doi:10.1007/s10620-025-09375-3. PMID: 40884700. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40884700/