研究亮点
- Levacetylleucine（N-乙酰-L-亮氨酸）可显著改善共济失调-毛细血管扩张症患者的神经功能，且其疗效通过共济失调评定量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia，SARA）进行评估。
- 这项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验在6个国家共纳入73例经基因确诊、年龄≥4岁的患者。
- Levacetylleucine耐受性良好，未报告与治疗相关的严重不良事件，提示其具有较好的安全性。
- 正在进行的开放标签延长期旨在进一步评估其潜在的长期神经保护作用和疾病修饰作用。
研究背景
共济失调-毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，A-T）是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病，其特征包括进行性小脑性共济失调、免疫缺陷、癌症易感性和毛细血管扩张。A-T所致的神经功能下降会显著损害运动功能、平衡和协调能力，造成较高的发病负担并降低生活质量。目前，A-T尚无获批的疾病修饰治疗，针对减缓或改善神经功能缺损的有效治疗方案仍存在重要未满足医疗需求。
Levacetylleucine（N-乙酰-L-亮氨酸）是一种修饰氨基酸衍生物，已在尼曼-匹克病C型等溶酶体贮积症中显示出改善神经症状的疗效，提示其可能适用于其他神经退行性疾病。本临床试验旨在系统评估levacetylleucine在经基因确诊的A-T儿童及成人患者中的安全性和有效性。
研究设计
这项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照交叉试验在德国、斯洛伐克、西班牙、瑞士、英国和美国的10家专科研究医院开展，纳入年龄≥4岁且经基因确诊的共济失调-毛细血管扩张症患者。研究采用交互式应答技术，将73例符合条件的患者按1:1随机分配至先接受levacetylleucine后接受安慰剂，或先接受安慰剂后接受levacetylleucine。
受试者口服levacetylleucine或匹配安慰剂，连续接受两个12周治疗周期。给药方案按体重分层：体重≥35 kg者每日4 g，分3次服用；体重<35 kg者每日约0.1 g/kg，分2次或3次服用。
主要疗效终点为共济失调评定量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia，SARA）评分的平均变化，分别在基线及每个12周治疗周期结束后进行评估。SARA是一项已充分验证的临床量表，用于衡量共济失调严重程度，评分越高表示功能受损越重。整个研究期间，受试者、研究者及结局评估者均保持盲法。
统计分析采用线性混合效应模型，并对随机缺失数据进行处理。安全性评估包括不良事件记录和常规临床监测。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT06673056，并在CTIS注册，编号为2024-517706-29。
交叉试验结束后，正在进行的开放标签延长期旨在进一步评估levacetylleucine的持续作用。
主要结果
2025年3月至6月，共筛查77例患者；其中4例因不符合入组条件被排除，最终73例入组受试者完成随机分配——36例先接受levacetylleucine，37例先接受安慰剂。其中女性占52%，白人占75%，年龄<18岁的占64%。
接受12周levacetylleucine治疗后，患者的SARA评分平均下降1.92分（标准差2.81）；而接受安慰剂时仅下降0.14分（标准差2.38）。线性混合效应模型估计的治疗效应为-1.88（标准误0.41），95%置信区间为-2.70至-1.06，统计学意义显著（p < 0.0001）。这表明，与安慰剂相比，levacetylleucine可带来具有临床意义的神经功能改善。
在安全性方面，levacetylleucine给药期间共报告54例不良事件，涉及29例患者；而安慰剂组共报告75例不良事件，涉及25例患者。值得注意的是，未发生与治疗相关的严重不良事件或死亡，进一步支持了levacetylleucine的良好耐受性。
该试验证实，levacetylleucine用于治疗A-T神经症状具有较为稳健的获益-风险比。
专家点评
这项严格的Ⅲ期交叉试验为levacetylleucine作为共济失调-毛细血管扩张症神经退行性症状的潜在治疗药物提供了有力证据。SARA评分在统计学和临床层面均具有显著改善，提示其可为包括儿童和成人在内的不同患者群体带来有意义的功能获益。
交叉研究设计通过受试者自身前后比较，提高了内部效度，并最大限度降低了患者间变异。该试验的多国研究范围及广泛年龄覆盖也增强了结果的可推广性。
其一大优势在于安全性良好，因为未出现严重不良事件，支持该药物具备长期使用的可行性。不过，12周的相对较短治疗周期限制了对其持续疾病修饰作用的判断。正在进行的开放标签延长期将对评估levacetylleucine是否能够随时间减缓神经退行性进展至关重要。
从机制上看，levacetylleucine确切的神经保护通路尚未完全明确，但可能涉及神经元代谢和细胞应激反应的调节，仍需进一步开展临床前及生物标志物研究。
本研究的局限性包括缺乏活性对照以及仅依赖单一临床量表；未来若能纳入更多功能性终点和生物标志物终点，或可提供互补性证据。
当前临床指南尚未纳入针对A-T的疾病修饰治疗，因此，在后续重复验证及长期数据支持下，本研究证据有望为未来推荐提供依据。
结论
Levacetylleucine为共济失调-毛细血管扩张症患者带来了具有前景的治疗进展。本项Ⅲ期试验显示，该药可显著且具有临床意义地改善共济失调严重程度，同时具有良好的安全性。这些结果回应了这一罕见疾病中针对神经功能障碍的有效治疗需求。
在正在进行的延长期研究提供更长期数据之前，levacetylleucine有望成为A-T管理的重要组成部分，可能改变疾病进程并改善患者的运动功能与生活质量。
仍需进一步研究以阐明其作用机制、优化给药方案，并建立与新兴疗法相比的相对疗效证据。
资金支持与试验注册
本试验由 IntraBio 资助。该研究已注册于ClinicalTrials.gov（NCT06673056）和Clinical Trials Information System（CTIS 2024-517706-29）。目前正在进行开放标签延长期，以研究levacetylleucine治疗的长期效应。
参考文献
1. Martakis K, Bremova-Ertl T, Bolton C, et al. Safety and efficacy of levacetylleucine in ataxia-telangiectasia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Lancet Neurol. 2026 Jul;25(7):633-644. PMID: 42309084.
2. Schmahmann JD. Ataxia-telangiectasia: Molecular basis and clinical aspects. Nat Rev Neurol. 2020;16(9):555-568.
3. Bremova-Ertl T, et al. N-acetyl-L-leucine for lysosomal storage disorders: a review of emerging clinical evidence. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):89.