冷冻胚胎移植与后代发育：较高出生体重驱动骨矿化增加，而BMI保持稳定

引言：辅助生殖技术的发展趋势

过去十年，辅助生殖技术（ART）的使用经历了范式转变，特别是随着全冻策略的兴起。随着冷冻保存技术如玻璃化和子宫内膜同步性潜力的提高，冷冻胚胎移植（FET）变得越来越普遍，临床关注点已从成功率扩展到后代的长期健康。众所周知，FET与更高的出生体重相关，而这些早期生长轨迹的变化对骨骼发育和代谢健康的具体生理影响仍然是研究的重点。两项最近的标志性研究全面评估了这些结果，考察了通过不同ART方法孕育的儿童的骨矿化和体质指数（BMI）。

突出关键见解

1. 通过FET孕育的儿童在7-10岁时的身高调整后的骨矿物质含量（BMC）显著高于新鲜移植（fresh-ET）或自然受孕的儿童。
2. 观察到的FET后代骨矿化的增加主要由其较高的出生体重驱动，而不是骨转换标志物如钙或甲状旁腺激素（PTH）的内在代谢差异。
3. 对超过32项研究的系统回顾和荟萃分析显示，ART孕育的儿童与自然受孕的同龄人在1至18岁期间的BMI标准差评分（SDS）没有临床显著差异。
4. 尽管FET与较大胎龄儿（LGA）的风险增加有关，但关于BMI的长期代谢特征在儿童期和青春期似乎保持稳定。

HiCART队列中的骨矿化

研究设计和方法

“辅助生殖技术后儿童健康”（HiCART）研究是在丹麦进行的一项回顾性队列研究。该研究分析了606名单胎，包括200名通过FET孕育、203名通过新鲜移植（fresh-ET）孕育和203名自然受孕的儿童。这些儿童出生于2009年至2013年之间，在7-10岁时接受了临床检查。研究人员使用全身双能X射线吸收测定法（DXA）扫描——评估骨健康的金标准——测量骨矿物质含量（BMC）。重要的是，分析调整了身高，因为BMC高度依赖于身体大小。次要指标包括空腹血液样本，以评估调节骨代谢的激素和生长因子，如IGF-1、钙和PTH。

关键发现：出生体重的作用

原始数据最初显示各组之间的BMC没有明显差异。然而，在调整了相关混杂因素（如母亲年龄、BMI和吸烟）后，FET组的身高校正BMC显著高于新鲜移植和自然受孕组。

最显著的发现出现在引入出生体重（BW）进入模型时。一旦调整了出生体重标准差评分，FET儿童的BMC增加的统计学意义消失。这表明，中童年时期观察到的骨骼益处或差异不是冷冻过程本身对骨代谢的独立效应，而是FET妊娠中常见的胎儿生长增加和较高出生体重的结果。有趣的是，三组之间的瘦体重、体力活动水平或骨代谢生化标志物（钙、PTH、IGF-1）没有差异，这进一步支持了差异是结构性和生长相关的理论。

纵向BMI趋势：系统性荟萃分析

评估儿童肥胖风险

除了骨骼健康外，人们一直担心ART可能引起的表观遗传修饰会影响代谢编程，从而增加肥胖的风险。一项全面的系统回顾和荟萃分析（Asserhøj等，2025）通过考察1至18岁儿童的BMI来解决这一问题。该综述包括32项符合严格纳入标准的研究，筛选了超过22,000条记录。

荟萃分析结果

研究人员进行了三项主要的荟萃分析：

1. ART vs. 自然受孕（BMI SDS）：分析了8,902名ART儿童和61,818名自然受孕儿童，结果显示BMI SDS没有差异（平均差异0.02；95% CI：-0.03至0.06）。这对父母和临床医生来说是一个非常令人放心的发现。
2. ART vs. 自然受孕（原始BMI）：第二次分析了41,530名儿童，显示ART儿童的原始BMI略有下降（-0.16 kg/m²），尽管具有统计学意义，但很可能不具临床相关性。
3. FET vs. 新鲜移植（BMI SDS）：比较两种主要的ART模式（n=20,855），BMI SDS没有显著差异（平均差异0.08；95% CI：-0.02至0.18）。

尽管研究的异质性（I²值范围为9%至87%），总体趋势表明，与FET相关的出生体重变异（较高体重）和新鲜移植相关的出生体重变异（较低体重）并不一定转化为儿童后期较高的BMI。这减轻了一些担忧，即FET引起的LGA或新鲜移植引起的SGA（小于胎龄儿）不会通过快速追赶生长或代谢过度补偿导致儿童肥胖的显著增加。

专家评论：机制见解和临床意义

FET儿童较高的BMC由出生体重介导这一发现是发育编程难题的关键部分。在自然受孕中，出生体重是成人骨量的已知预测因子。FET儿童维持这种关系表明，FET妊娠期间在子宫内实现的“额外”生长在10岁时转化为更坚固的骨骼框架。

然而，仍有许多问题需要解答。为什么FET会导致较高的出生体重？假设包括使用的冷冻保护剂的影响、冷冻和解冻过程本身，或者FET周期中准备好的子宫内膜的不同激素环境与新鲜移植周期中的高刺激环境相比。IGF-1和PTH水平的缺乏差异表明，骨骼差异是在早期发育中建立并维持到儿童期的，而不是由持续的激素变化驱动的。

关于BMI，结果总体上是积极的。虽然之前的研究偶尔会提示ART后代患代谢综合征的风险更高，但这项大规模荟萃分析提供了中等确定性的证据，表明BMI——代谢健康的主要指标——没有受到显著不利影响。然而，综述的作者正确地指出，BMI是一个替代指标；它不能区分脂肪质量和瘦质量。未来的研究应优先进行更详细的体成分分析，例如HiCART研究中使用的基于DXA的瘦质量和脂肪质量测量。

局限性和未来方向

两项研究都承认存在局限性，需要谨慎对待。在骨矿化研究中，未提供特定的不孕原因，留下了残留混杂的可能性。此外，体力活动是通过家长问卷评估的，容易出现信息偏差。在BMI荟萃分析中，许多被纳入的研究被分类为低质量或极低质量，且在FET和新鲜移植之间的比较中观察到高异质性。

需要进行纵向研究，跟踪FET和新鲜移植队列进入晚期青少年和成年早期。我们需要确定FET儿童的BMC增加是否在青春期后持续，并最终是否导致更高的峰值骨量，这将有助于预防老年时的骨质疏松症。同样，尽管BMI似乎保持稳定，但ART人群中心血管功能障碍或葡萄糖耐受不良的风险仍需持续监测。

结论

对于正在应对ART复杂性的临床医生和患者而言，这些发现主要是令人鼓舞的。FET孕育儿童的骨矿物质含量增加似乎是一种稳健的、由生长介导的现象，遵循其较高出生体重建立的轨迹。此外，ART人群中BMI的稳定性表明，与胚胎冷冻相关的儿童肥胖激增的担忧可能被夸大了。随着第一代FET孕育儿童步入成年期，继续监测将至关重要，以确认这些积极的健康指标能否贯穿整个生命周期。

资助和ClinicalTrials.gov

HiCART研究得到了诺和诺德基金会（资助编号：NNF18OC0034092，NFF19OC0054340）和Rigshospitalet研究基金会的支持。该研究在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03719703。BMI的系统回顾在PROSPERO注册，编号为CRD42021257788。

参考文献

1. Grønlund EW, Kjaer ASL, Asserhøj LL, 等. 通过辅助生殖技术冷冻和新鲜胚胎移植出生的7-10岁儿童的骨矿化. Hum Reprod Open. 2025;2025(4):hoaf055. doi:10.1093/hropen/hoaf055.
2. Asserhøj LL, Kielstrup LR, Grønholdt CL, 等. 通过辅助生殖技术冷冻和新鲜胚胎移植出生的1-18岁儿童的BMI：系统回顾和荟萃分析. Hum Reprod Update. 2025;31(6):643-671. doi:10.1093/humupd/dmaf017.