亮点
关键点
– 一项针对安大略省华裔移民的大规模人群队列研究发现，早期生命阶段暴露于中国大饥荒与2型糖尿病（T2D）发病率显著升高和高血压发病率适度升高有关。
– 与胎儿期暴露相关的关联最强，T2D的关联在儿童期和青少年期暴露后仍然升高；心血管住院率未增加，且在青少年期暴露后甚至较低。
– 以往的荟萃分析工作警告称，暴露组与对照组之间的年龄差异可以夸大饥荒效应估计值；需要严格的年龄平衡设计和改进的饥荒强度测量方法。
背景
健康和发展起源（DOHaD）范式认为，环境因素在妊娠期和早期产后生活的关键窗口期内对器官结构和代谢调节产生永久性影响，从而改变成年后的代谢风险。经典的群体研究表明，早期生命阶段营养不良与后来的冠心病和代谢疾病有关。自然实验——最著名的是饥荒——已被用于测试这些假设。几项关于1959-1961年中国饥荒和荷兰饥饿冬季的报告表明，胎儿期暴露于饥荒后成年糖尿病、高血压和其他代谢疾病的患病率增加。然而，不同研究之间的方法学差异，特别是对照出生队列的选择和年龄差异的处理，导致结果异质性和对偏倚的担忧。
研究设计（Cao等，JAMA Netw Open 2025）
人群和设置
Cao及其同事使用加拿大安大略省的行政健康数据进行了基于人群的队列分析，研究了三个平行队列中的华裔移民，主要结局为新发T2D、新发高血压和心血管住院。纳入了1992年4月1日至2019年3月31日期间居住在安大略省的20-85岁成年人；随访至85岁、迁出安大略省或2023年3月31日。
暴露分类
早期生命阶段暴露于中国大饥荒的定义为出生年份（论文中定义为1941-1952年的暴露组；对照组为1941年前或1962年后出生的人）。作者根据可能的饥荒暴露时间将暴露窗口分为胎儿期、儿童期和青少年期。
结局
主要结局包括新发2型糖尿病、新发高血压和心血管住院（均使用经过验证的行政算法定义）。参与者被随访以记录新发事件，并使用时间-事件模型估计风险，调整了可用的协变量。
主要发现
队列规模较大：T2D队列包括188,292名个体；高血压队列包括180,510名；心血管住院队列包括208,921名。基线特征因暴露组而异，暴露组平均年龄较未暴露组高。
事件发生率
在饥荒暴露个体中，事件发生率为：T2D 13.6%；高血压 29.8%；心血管住院 1.6%。
2型糖尿病
早期生命阶段暴露于饥荒与新发T2D的风险显著增加有关。与未暴露组相比，报告的校正危险比（HRs）为：胎儿期 HR 1.58（95% CI, 1.49–1.68）；儿童期 HR 1.45（95% CI, 1.38–1.54）；青少年期 HR 1.37（95% CI, 1.28–1.46）。这代表了相对风险的大幅增加，并且在各个暴露窗口内一致升高，胎儿期暴露的风险最高。
高血压
早期生命阶段暴露于饥荒与新发高血压的风险适度增加有关。校正后的HRs为：胎儿期 HR 1.22（95% CI, 1.17–1.27）；儿童期 HR 1.25（95% CI, 1.21–1.30）；青少年期 HR 1.25（95% CI, 1.20–1.31）。效应量小于T2D，但统计上稳健。
心血管住院
相比之下，胎儿期和儿童期暴露于饥荒与心血管住院风险增加无关（胎儿期 HR 0.92 [95% CI, 0.76–1.12]；儿童期 HR 0.98 [95% CI, 0.86–1.11]）。有趣的是，青少年期暴露与心血管住院风险适度降低有关（HR 0.86，95% CI, 0.75–0.98）。
解释和临床意义
安大略省移民队列研究提供了有力的群体水平证据，表明严重的早期生命阶段营养不良与成人2型糖尿病和高血压的风险增加有关，即使迁移到高收入国家也是如此。风险梯度（胎儿期 > 儿童期 > 青少年期，对于T2D）符合DOHaD预期，即胎儿期是代谢途径编程的高度敏感窗口。这些发现强调了在评估代谢风险时考虑个体的出生队列和早期生命史的重要性，特别是在来自经历过严重历史饥荒地区的移民人群中。
机制的合理性
提出的机制包括胰腺β细胞发育受损、肾小球数量和血管结构改变、影响能量代谢和胰岛素信号传导的表观遗传修饰以及早期限制后随着卡路里丰富而加速的追赶生长，后者促进脂肪堆积和胰岛素抵抗。这些途径得到了动物模型和其他饥荒环境中人类队列研究的支持。
结合先前证据和方法学局限性
并非所有先前的研究都同意饥荒对后期2型糖尿病的影响程度——甚至方向。Li和Lumey（2022年，Nutrients）的一项系统综述和荟萃分析对23项研究进行了分析，发现效应估计值因对照出生选择的不同而有显著差异。仅使用饥荒后出生作为对照（常见做法）得出的合并OR为1.50（95% CI, 1.34–1.68），而使用饥荒前和饥荒后出生的组合则将估计值降至OR 1.12（95% CI, 1.02–1.24），单独使用饥荒前出生则为OR 0.89（95% CI, 0.79–1.00）。重要的是，他们的元回归显示，未考虑的暴露组和对照组之间的年龄差异会夸大效应估计值：每忽略一年的年龄差异会使估计的饥荒效应增加约5%或更多。
这些方法学见解对于解释安大略省移民研究至关重要。报告的暴露组平均年龄较未暴露组高，这可能会混淆发病率比较，除非非常精确地建模年龄。行政数据允许稳健的结果确认，但可能缺乏详细的协变量（如早期生命的社会经济状况、出生地的饥荒强度、营养措施、吸烟、体重指数轨迹和迁移时间），这些协变量可能混淆或介导观察到的关联。
安大略省移民分析的优势和局限性
优势
– 大规模、基于人群的移民样本，长期随访，使用行政数据验证结局。
– 关注移民提供了新的见解，说明早期营养不良效应如何在迁移到营养丰富的环境中后持续存在。
– 在各个暴露窗口和两个代谢终点之间的一致模式支持生物学合理性。
局限性
– 年龄、社会经济因素和迁移相关暴露的潜在残余混杂。尽管统计模型调整了已测量的混杂因素，但未测量的早期生命和生命历程暴露可能影响结果。
– 暴露误分类：仅通过出生年份定义饥荒暴露无法捕捉到地区、家庭或母亲营养状况的变异。
– 推广性：研究结果适用于迁移到安大略省的华裔移民，可能不适用于留在中国的或其他移民群体。
– 青少年期暴露后心血管住院风险的悖论性降低难以解释，可能是幸存者偏差、竞争风险、医疗保健利用差异或偶然现象；需要进一步研究。
临床和公共卫生启示
对于照顾来自受严重历史饥荒影响地区的中年和老年移民的临床医生，如果患者出生于饥荒期间，应提高对2型糖尿病和高血压的警惕。这可能需要更早或更频繁的筛查、生活方式咨询和风险因素控制。从公共卫生的角度来看，早期生命阶段营养不良必须被视为代谢疾病的群体水平社会决定因素，对接受国的疾病负担有贡献。
研究方向
未来的工作应旨在减少偏倚并阐明机制。优先研究包括年龄平衡设计和兄弟姐妹比较分析、更好的社区或家庭层面的饥荒强度测量、与人体测量和生物标志物数据（表观遗传特征、胰岛素分泌/抵抗措施）的链接以及迁移后的纵向生活方式和体重轨迹数据。干预研究可以测试早期、积极的代谢风险修改是否可以减轻饥荒暴露个体的长期风险。
结论
Cao等人的队列研究提供了强有力的证据，表明早期生命阶段暴露于中国大饥荒是安大略省华裔移民晚年2型糖尿病和高血压的重要预测因素。这些发现将DOHaD见解扩展到移民人口，并强调了在临床风险评估和公共卫生规划中纳入早期生命史的必要性。然而，先前荟萃分析中确定的方法学挑战——尤其是暴露组和对照组之间的年龄差异的影响和不精确的饥荒暴露测量——仍然是未来研究中需要解决的关键问题。
资金和临床试验注册
资金和试验注册详情见原始出版物。具体披露见Cao等，JAMA Netw Open（2025）和Li & Lumey，Nutrients（2022）。
参考文献
1. Cao A, Hong Z, Liu N, Xiao J, Lee DS, Ke C; Cardiovascular-Metabolic Disease In Asian Populations Relocated Abroad (CV-DIASPORA) Investigators. Early Life Exposure to the Great Chinese Famine and Cardiometabolic Outcomes. JAMA Netw Open. 2025 Nov 3;8(11):e2545444. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.45444.
2. Li C, Lumey LH. Early-Life Exposure to the Chinese Famine of 1959-1961 and Type 2 Diabetes in Adulthood: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2022 Jul 12;14(14):2855. doi:10.3390/nu14142855.
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