要点速览
PROOF-HD 安慰剂组的事后分析显示，在亨廷顿病（Huntington disease，HD）中使用抗多巴胺能药物（antidopaminergic medication，ADM）与运动、认知及功能领域更快恶化相关。
囊泡单胺转运体 2（vesicular monoamine transporter-2，VMAT2）抑制剂和抗精神病药，尤其是较高剂量时，与未使用 ADM 的 HD 患者相比，均与更明显的临床恶化相关。
这些结果强调，在 HD 临床试验设计与结果解读中，应纳入 ADM 暴露、药物类别及剂量因素。
疾病严重程度带来的残余混杂仍是局限之一，提示仍需进一步开展受控的前瞻性研究。
背景
亨廷顿病（Huntington disease，HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，其特征为进行性运动障碍、认知下降和精神症状。亨廷顿蛋白（huntingtin）基因中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（cytosine-adenine-guanine，CAG）三核苷酸重复扩增驱动了其病理生理过程。尽管对该病的认识不断深入，但治疗选择仍主要限于对症管理。
抗多巴胺能药物（ADM），包括囊泡单胺转运体 2（VMAT2）抑制剂和抗精神病药，常用于减轻高运动性运动（如舞蹈症）及精神症状。然而，观察性队列和登记研究提示，ADM 的使用可能与核心临床指标更快恶化呈反向相关，包括综合亨廷顿病评定量表（composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale，cUHDRS）和总功能容量（Total Functional Capacity，TFC）。在随机对照试验队列中，这种混杂关联直到近期才得到较为严格的检验。
主要内容
PROOF-HD 试验背景与事后分析
Pridopidine’s Outcome On Function in Huntington Disease（PROOF-HD）试验（ClinicalTrials.gov：NCT04556656）是一项 III 期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 Sigma-1 受体激动剂 pridopidine 在早期明确发病 HD 患者中的作用；入组患者的 TFC 评分为 7–13，且 CAG 重复次数 ≥36。虽然总体上主要终点未显示 pridopidine 相较安慰剂具有显著差异，但对安慰剂组进行的事后分析提供了一个受控环境，用于考察 ADM 对疾病进展的影响。
在 247 名接受安慰剂的参与者中（平均年龄 52.6 ± 11.4 岁；女性占 51%），135 名（54.7%）正在使用 ADM，112 名（45.3%）未使用。研究根据整个研究期间是否合并使用 VMAT2 抑制剂和/或抗精神病药对参与者进行分层。分析的纵向结局包括 TFC、cUHDRS、符号数字模式测验（Symbol Digit Modalities Test，SDMT）、Stroop 词阅读（Stroop Word Reading，SWR）以及总运动评分（Total Motor Score，TMS）。考虑重复测量的混合效应模型通过倾向评分加权（propensity score weighting，PSW）和随时间变化的敏感性分析进行校正。
临床结局与 ADM 暴露的研究结果
总体而言，使用 ADM 的参与者在多个领域的临床恶化速度显著更快。第 39 周至第 78 周之间，组间差异均偏向未使用 ADM 的参与者。至第 52 周时，未使用 ADM 参与者在 cUHDRS 和 TFC 的平均变化明显更佳，差异分别为 0.66（95% CI 0.31–1.01；p = 0.0002）和 0.85（95% CI 0.47–1.22；p < 0.0001）。认知测试（SDMT 和 SWR）以及运动结局（TMS）自第 39 周起即显示出统计学显著或方向一致的结果，均支持未使用 ADM 的参与者。就 TMS 各亚域而言，除舞蹈症外，其余所有亚域在所有随访时点均偏向未使用 ADM 状态，提示 ADM 对运动功能的影响较为复杂。
按 ADM 类别分层后，仅使用抗精神病药者和仅使用 VMAT2 抑制剂者的 cUHDRS 与 TFC 下降均较未使用 ADM 的参与者更明显。较高 ADM 剂量也与更快恶化相关。经 PSW 校正及随时间变化分析后，这些关联仍然成立，减轻了混杂因素带来的担忧。
支持性证据与相关研究
PROOF-HD 安慰剂组的结果与既往观察性研究一致；后者同样提示 ADM 暴露与更差的疾病进展指标相关，但缺乏随机临床试验框架。PROOF-HD III 期 pridopidine 试验总体结果虽未达显著性，但事后亚组分析显示，在未接受 ADM 治疗的参与者中，pridopidine 呈现更有利的趋势，提示药物与 ADM 之间可能存在相互作用。
其他文献进一步说明了 ADM 治疗在神经退行性疾病中的复杂性。例如，抗精神病药众所周知可引起锥体外系不良反应，并可能在脆弱人群中加重运动功能下降。VMAT2 抑制剂虽有助于控制舞蹈症，但其通过调节多巴胺储存与释放，可能对认知和功能轨迹产生不利影响。此外，ADM 作用机制及给药方案的药理学异质性，也增加了临床解释的难度。
方法学进展与敏感性分析
PROOF-HD 分析采用纳入重复测量的混合效应模型，以获得稳健的纵向推断。研究使用倾向评分加权来校正基线差异，从而降低因疾病严重程度影响用药分配而导致的选择偏倚。随时间变化的敏感性分析则考虑了试验过程中 ADM 暴露的改变。尽管仍存在残余混杂风险，这种方法学严谨性增强了对所观察关联的可信度。
专家点评
HD 患者中 ADM 使用与临床结局加速恶化之间的关联，对临床实践和研究设计都提出了重要问题。尽管 ADM 可提供症状缓解，但其可能促使疾病进展更快，因此在制定治疗方案时需要进行更加细致的获益-风险评估。即便经过统计校正，病情更重的患者可能接受更多 ADM 治疗这一现象（适应证混杂）仍然存在，凸显了将药物效应与疾病自然进程区分开的难度。
从神经病理学角度看，HD 中多巴胺能信号改变会影响运动、认知和精神通路。多巴胺拮抗作用虽可减少舞蹈症，但也可能通过加重额纹状体环路缺陷而损害认知和功能表现。这一生物学机制支持了 ADM 使用与多系统不良关联的观察结果。
从临床试验设计角度看，这些发现提示不应忽视 ADM 暴露这一混杂因素。对 ADM 类别和剂量进行分层或作为协变量校正，应成为标准做法。此外，对试验结局的解读还需考虑：试验期间 ADM 的停用或启用可能使疗效或疾病进展评估产生偏倚。
未来仍需更多前瞻性研究，以阐明这些关联背后的因果关系，并优化既能控制症状、又能尽量保留功能和认知的 ADM 方案。针对疾病修饰通路的辅助或替代治疗策略，例如 Sigma-1 受体调节（如 pridopidine），具有值得期待的研究前景。
结论
PROOF-HD 安慰剂对照试验的事后分析提供了具有说服力的 II 类证据，表明亨廷顿病中使用抗多巴胺能药物与总体、功能、认知及运动结局的加速恶化相关。与未接受 ADM 的患者相比，VMAT2 抑制剂和抗精神病药，尤其是较高剂量时，均可促成这种下降。
这些结果强调，在设计和解读 HD 临床试验时，必须系统考虑 ADM 暴露、药物类别及剂量。临床医生应在症状获益与潜在疾病进展加速之间谨慎权衡。未来需要更多设计严谨的前瞻性研究，以阐明这些关联的机制并优化治疗策略。
参考文献
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