要点
口服 deucrictibant 作为缓激肽 B2 受体拮抗剂，在一项大型全球Ⅲ期交叉试验（RAPIDe-3）中，与安慰剂相比，可显著更快缓解遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema，HAE）发作症状，适用于按需治疗。
Ⅱ期试验证实了口服 deucrictibant 的剂量依赖性疗效及安全性，支持 RAPIDe-3 所采用的 20 mg 剂量，并提示其耐受性良好，且与安慰剂相当。
口服给药提供了便捷、非注射途径，可克服与注射制剂相关的及时治疗急性 HAE 发作所面临的障碍。
早期证据支持口服 deucrictibant 可能用于 HAE 及 C1 酯酶抑制剂缺乏所致获得性血管性水肿的预防性治疗，从而拓展其治疗应用范围。
背景
遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema，HAE）是一种遗传异质性高、罕见、由缓激肽介导的疾病，其特征为反复发作且不可预测的肿胀，累及皮肤和黏膜组织。发作可导致显著的发病率和死亡率，尤其是在累及上气道时。当前按需治疗包括注射用 C1 抑制剂浓缩制剂和缓激肽 B2 受体拮抗剂；尽管疗效明确，但由于需要经肠外给药，仍可能延迟治疗启动。因此，临床上仍亟需一种可口服、有效且耐受性良好的按需治疗方案，以便患者及时自行给药并快速缓解症状。
重点内容
时间顺序发展与临床试验证据
Ⅱ期按需治疗研究（RAPIDe-1）
RAPIDe-3 的基础来自Ⅱ期剂量探索试验 RAPIDe-1，该研究纳入 74 名 1 型或 2 型 HAE 成人受试者。这项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究评估了口服 deucrictibant 10 mg、20 mg 和 30 mg 剂量。主要终点为治疗后 4 小时内，采用视觉模拟量表评估的发作症状严重程度变化。所有 deucrictibant 剂量均较安慰剂显著降低发作严重程度（p<0.0001），且安全性良好；未出现超过 2 级严重程度的不良事件。RAPIDe-1 显示出明确的剂量-反应关系，并确定 20 mg 为兼顾疗效与耐受性的有效剂量，为后续试验奠定基础。
Ⅲ期按需治疗试验（RAPIDe-3）
RAPIDe-3 是一项关键性Ⅲ期 2×2 交叉试验，纳入青少年（≥12 岁）和成人（至 75 岁）HAE 患者，其中包括 C1 抑制剂水平正常但存在已证实基因变异的患者。该研究在全球 24 个国家、六大洲的 59 个中心开展，共随机纳入 134 名符合条件的参与者，这些参与者均有近期发作记录并具有常规治疗经验。每位患者治疗 2 次发作，按随机顺序接受 20 mg 口服 deucrictibant 即释胶囊或安慰剂，并按年龄及是否使用预防治疗进行分层。主要终点为症状缓解起始时间，依据患者总体变化印象量表（Patient Global Impression of Change，PGIC）中“至少稍有改善”的评分界定。
结果显示，deucrictibant 组症状缓解起始中位时间为 1.28 小时，而安慰剂组超过 12 小时（p<0.0001）。在 113 名患者治疗的 201 次发作中，deucrictibant 始终可加速症状缓解；治疗后 3 天内仅报告 1 次以上的不良事件为乏力，且未见与治疗相关的严重不良事件或停药。上述结果支持 deucrictibant 作为首个口服缓激肽 B2 受体拮抗剂，可为急性 HAE 发作提供快速、持久的缓解，并提高患者用药便利性和依从性。
Ⅱ期预防性治疗试验（CHAPTER-1）
除急性管理外，CHAPTER-1 Ⅱ期试验还探讨了 deucrictibant 的口服生物利用度在 HAE 1 型或 2 型成人预防性治疗中的作用。该研究将 34 名患者随机分配至每日 20 mg、40 mg 或安慰剂，疗程 12 周，结果显示每月发作率显著下降：20 mg 组下降 79.2%，40 mg 组下降 84.5%，均优于安慰剂（分别为 p=0.0010 和 p=0.0008）。安全性表现良好，与治疗相关的不良事件轻微且少见。该概念验证研究支持口服 deucrictibant 通过阻断缓激肽 B2 受体实现预防性治疗，这为 HAE 治疗提供了新的模式。
获得性血管性水肿的长期预防
在由 C1 抑制剂缺乏引起的获得性血管性水肿（Acquired Angioedema due to C1-inhibitor deficiency，AAE-C1INH）中，开放性研究显示 deucrictibant 缓释片可在较长时间内有效预防发作，并将每月发作率几乎降至零，且未见安全性方面令人担忧的问题。上述早期结果提示，deucrictibant 的治疗范围可能同时涵盖遗传性和获得性缓激肽介导性血管性水肿。
药理机制与转化意义
deucrictibant 可选择性拮抗缓激肽 B2 受体，而该受体是 HAE 发作中血管通透性增加和水肿形成的关键介质。口服即释制剂可实现快速全身吸收，这对于按需治疗至关重要。通过阻断 B2 受体，deucrictibant 可减轻由缓激肽诱导的血管性水肿；其作用机制不同于 C1 抑制剂替代治疗，但在下游介质通路靶向方面具有互补性。
口服治疗的可及性有助于患者尽早自行给药，可能降低发作严重程度、减少医疗资源使用并改善生活质量。按需治疗与预防性治疗均取得成功，预示着一种治疗范式转变，即向更便捷的全口服 HAE 管理策略发展，并可能进一步拓展至相关缓激肽介导性疾病。
专家点评
设计严谨的多中心 RAPIDe-3 试验是 HAE 治疗领域的重要里程碑，为口服 deucrictibant 作为快速、有效且耐受性良好的按需治疗提供了 1 级证据。其全球研究范围及纳入青少年受试者提高了结果的外推性。症状缓解中位时间显著缩短，较既往治疗方案有明显改进，可能解决现有疗法因需经肠外给药而导致的治疗延迟问题。
尽管结果令人鼓舞，仍有若干局限需要讨论。交叉设计虽然可降低受试者间差异，但可能引入携带效应，尽管洗脱期设计可在一定程度上降低这一风险。试验主要纳入已有常规治疗经验的患者，这可能影响症状报告方式。长期安全性数据，尤其是关于反复口服给药及预防性使用的安全性，仍需进一步积累。
与现有指南推荐的整合将至关重要。当前 HAE 管理指南认可急性发作的有效按需治疗，但也承认给药途径存在局限。deucrictibant 提供了一种独特的口服替代方案，可能扩大患者选择并提高依从性。不过，仍需与现有注射用 B2 受体拮抗剂或 C1 抑制剂治疗开展头对头比较，以明确其治疗定位。
从机制上看，靶向缓激肽 B2 受体已被临床结局所证实。口服 deucrictibant 的生物利用度及起效迅速，体现了药物制剂与药代动力学方面的进步，也凸显了从受体药理学到以患者为中心治疗的转化成功。
结论
口服 deucrictibant 有望成为 HAE 管理中的变革性药物，可为急性发作提供快速症状缓解，安全性良好，并显示出令人期待的预防性疗效。Ⅲ期 RAPIDe-3 试验有力支持其临床应用，认为其是首个可用于按需治疗的口服缓激肽 B2 受体拮抗剂，可满足长期存在但未充分解决的临床需求，包括给药便利性、起效速度和耐受性。
未来研究应聚焦于头对头试验、真实世界疗效、长期安全性，以及其在预防性治疗和获得性血管性水肿中的作用探索。口服 deucrictibant 的问世有望显著影响治疗算法、患者生活质量以及缓激肽介导性血管性水肿的医疗服务模式。
参考文献
Riedl MA, et al. Oral deucrictibant for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Lancet. 2026 Oct 8. PMID: 42849489.
Riedl MA, et al. Oral deucrictibant for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks (RAPIDe-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2026 Apr;13(4):e200-e214. PMID: 41865747.
Riedl MA, et al. Oral deucrictibant for prophylaxis of hereditary angioedema attacks (CHAPTER-1): primary analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2026 Apr;13(4):e215-e226. PMID: 41865746.
Craig TJ, et al. Long-term prophylactic treatment with deucrictibant for angioedema due to acquired C1-inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2025 Dec;156(6):1650-1655. PMID: 40882771.
