重点提示
- 按时间序列进行的、经葡萄糖校正的干血斑（dried blood spot，DBS）C肽检测，可对近期发病1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）患者的β细胞功能进行高灵敏度、居家监测。
- 尿C肽/肌酐比值（urine C-peptide-to-creatinine ratio，UCPCR）在诊断后前6个月内对β细胞功能早期变化的检出灵敏度不足。
- 与传统混合餐耐量试验（mixed-meal tolerance test，MMTT）相比，DBS采样可更早检测到接受Ustekinumab治疗的干预组β细胞功能显著保留。
- 在对照组中，早期DBS变化趋势可预测12个月时MMTT测得的C肽水平，提示其在T1D临床试验中具有潜在的预后评估价值。
研究背景
1型糖尿病（T1D）的特征是自身免疫性破坏胰腺β细胞，导致胰岛素缺乏并终生依赖外源性胰岛素治疗。诊断后残余β细胞功能的保留与更好的血糖控制及并发症减少相关。因此，准确监测β细胞功能对于评估旨在阻止或减缓疾病进展的治疗干预效果至关重要。
混合餐耐量试验（MMTT）仍是通过刺激后C肽测定评估内源性胰岛素分泌的金标准。然而，MMTT耗时、费用较高，需要临床就诊，且对患者负担较重，限制了其在临床试验和常规诊疗中的频繁应用。
为实现更高频率的β细胞监测，研究者提出了侵入性较低的替代方法，例如尿C肽/肌酐比值（UCPCR）以及干血斑（DBS）C肽检测。既往关于这些方法在反映β细胞早期保留方面的敏感性及时间动态证据有限。
USTEKID试验评估了免疫调节性单克隆抗体Ustekinumab在近期发病T1D青少年中的应用。本亚组研究比较了连续UCPCR和DBS C肽采样相对于MMTT在1年内检测β细胞功能变化的能力。
研究设计
该前瞻性干预试验纳入近期发病T1D青少年。C肽在3个时间点进行测定——筛查、28周和52周——并以2小时MMTT作为参考标准。每次MMTT后均采集UCPCR样本。DBS样本采集更为频繁：在28周前每周采集空腹及餐后60分钟样本，随后至52周改为每月采集一次。
研究者将UCPCR和经葡萄糖校正的DBS C肽结果与同期MMTT数据进行比较。采用混合线性模型、bootstrap单样本t检验以及自回归积分滑动平均模型（autoregressive integrated moving average，ARIMA）分析每周DBS平均值，以评估其时间趋势。此外，还评估了前6个月DBS数据对12个月MMTT C肽结局的预测价值。
主要发现
本研究显示所评估标志物具有不同的时间变化模式：
- 尿C肽/肌酐比值（UCPCR）： UCPCR在诊断后前6个月保持稳定，但于12个月时下降，反映了β细胞丢失的自然进展。然而，在最初6个月内，UCPCR对早期变化或治疗效应的检出灵敏度不足。
- 干血斑（DBS）C肽： 餐后0至60分钟DBS C肽曲线下面积（area under the curve，AUC）在12个月内持续下降，提示β细胞功能持续减退。值得注意的是，自第20周起，DBS采样即已检测到干预组（Ustekinumab治疗组）较对照组C肽下降速度显著减慢（P < 0.05）。这种早期保留现象未能通过UCPCR观察到，且仅在52周时才可通过MMTT检出。
- 预测能力： 在对照组中，前6个月DBS C肽下降斜率可预测12个月MMTT C肽水平；而在干预组中则不能。该差异与Ustekinumab在6个月后逐渐显现的免疫调节作用一致，提示DBS有助于更早识别治疗反应及疾病轨迹的变化。
这些结果表明，频繁、经葡萄糖校正的DBS C肽采样较UCPCR具有更高敏感性，并可在治疗干预后更早发现β细胞的保留。
专家点评
USTEKID亚组研究支持这样一种日益形成的共识：频繁的居家DBS采样是一种实用且敏感的方法，可用于监测T1D临床试验中，乃至未来临床实践中的残余β细胞功能。与MMTT相关的后勤限制和患者负担相比，DBS可更高分辨率地追踪β细胞对治疗的动态反应。该研究显示DBS较MMTT提前4个月检测到干预效应，强调了其在临床试验中用于及时评价疗效的价值。
UCPCR在疾病早期灵敏度有限，可能与其变异性较大、且与刺激后胰岛素分泌的直接相关性不如血液学指标有关。尽管UCPCR仍是一种便捷、无创的工具，但在早期干预研究中应被视为相对不那么可靠。
其一项局限在于，DBS C肽检测需要严格标准化，并进行葡萄糖校正，方能准确反映基础β细胞功能。患者对高频采样方案的依从性，以及样本的正确处理，亦是未来实施中需要解决的后勤挑战。
总体而言，这些发现与当前指南中关于开发更优的微创生物标志物，以推动T1D管理和研究中的个体化策略的倡议相呼应。
结论
连续干血斑C肽采样是近期发病1型糖尿病患者β细胞功能无创、居家监测的重要进展。与尿C肽/肌酐比值相比，该方法对β细胞功能早期变化更为敏感，并且较传统混合餐耐量试验更早检测到治疗所致的β细胞活动保留。在临床试验中推广高频DBS采样，可能加速疾病修饰治疗的评估；而在临床实践中整合该方法，则有助于制定个体化治疗策略，以保留内源性胰岛素分泌并改善T1D患者结局。
资助与 ClinicalTrials.gov
USTEKID试验由相关资助机构提供经费支持（具体信息以原始发表为准）。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为：NCT编号（请以原始文献为准）。有关资助及试验注册的详细信息，可查阅Dunseath等人在《Diabetes Care》发表的原始文章。
参考文献
1. Dunseath GJ, Cheung WY, Luzio SD, et al. Serial Dried Blood Spot C-Peptide Sampling, but Not Urine C-Peptide-to-Creatinine Ratio, Detects Early Preservation of β-Cell Function in New-Onset Type 1 Diabetes: Experience From the USTEKID Trial. Diabetes Care. 2026 Jul;49(7):1213-1220.
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